경도 인지 장애 - 징후 및 감수성

Understanding the pre-symptomatic changes underlying Alzheimer’s disease and other dementias is of hugely importance significance when seeking to delay onset of or slow cognitive decline. Furthermore, ancestry may influence susceptibility. Considerable progress in this field is being made and was reported during AAIC 2021.

알츠하이머병 및 기타 치매 질환의 기저에 있는 증상 전 변화를 이해하는 것은 인지 저하의 발병을 늦추거나 진행을 지연시키기 위해 매우 중요합니다. 더욱이, 혈통이 감수성에 영향을 미칠 수 있습니다. 해당 분야에서 상당한 진전이 이루어지고 있으며, 이는 2021년도 알츠하이머병협회 국제컨퍼런스(Alzheimer’s Association International Conference, AAIC)에서 보고되었습니다.

Amyloid raised in cognitively unimpaired individuals

인지 장애가 없는 사람에서 아밀로이드가 증가되었습니다.

 

Data presented by two speakers, Jonathan M Schott, University College, London, UK, and Dorene M Rentz, Harvard Medical School, Boston, MN, USA, pin-pointed the fact that raised levels of amyloid β (Aβ) and tau in cognitively-normal individuals are already present, the effect of which may not be benign. All too often subtle cognitive changes are taking place, the effects of which the individual already suspects.

영국 런던에 소재한 유니버시티 칼리지(University College)의 조나단 M 스콧(Jonathan M Schott)과 미국 매사추세츠주 보스턴에 소재한 하버드 의과대학(Harvard Medical School)의 도렌 M 렌츠(Dorene M Rentz)라는 두 강연자가 발표한 데이터는, 인지능력이 정상인 사람들에게서 아밀로이드 β(Aβ) 및 타우 수치가 이미 증가되었으며 이에 따른 영향은 결코 긍정적이 아닐 수도 있다는 점을 지적했습니다. 미세한 인지능력 변화가 자주 발생하고 있으며, 이 영향에 대해 사람들은 이미 의심을 하고 있습니다.

 

All too often subtle cognitive changes are taking place, the effects of which the individual already suspects

미세한 인지능력 변화가 자주 발생하고 있으며, 이 영향에 대해 사람들은 이미 의심을 하고 있습니다.

 

The MRC National Survey of Health and Development British 1946 birth cohort is the longest studied birth cohort in the world. Insight 46, a two time-point study, evaluated cognitively-normal individuals included in the 1946 cohort at baseline (n=503) and after 2 years (n=371). Compared to Aβ negative individuals, Aβ positive individuals did worse across a score of cognitive tests (PACC) and had atrophy rates that correlated with cognitive decline, indicating that even subtle cognitive changes are far from benign.1

국가의료연구위원회(Medical Research Council, MRC) 전국 건강 및 개발 조사(National Survey of Health and Development)의 영국 1946년 출생 코호트는 세계에서 가장 오랫동안 연구된 출생 코호트입니다. 이중 시점 연구인 인사이트 46(Insight 46)은 베이스라인(n=503명)과 2년 후(n=371명)에 1946년 코호트에 포함되어 있는, 인지능력이 정상인 사람들을 평가했습니다. Aβ 음성인 사람들과 비교하여 Aβ 양성인 사람들은 인지능력 검사(Preclinical Alzheimer Cognitive Composite, PACC) 점수에서 좋지 않은 점수를 보였고, 인지능력 저하와 상관관계가 있는 위축 속도를 나타냈습니다. 이는 미세한 인지능력 변화 역시 긍정적인 것과는 거리가 멀다는 점을 의미합니다.1

 

Even subtle cognitive changes are far from benign

미세한 인지능력 변화 역시 긍정적인 것과는 거리가 멉니다.

 

Subtle shifts may distinguish Aβ status

미세한 변화가 Aβ 상태를 구별할 수 있습니다.

 

Two new tests of early cognitive decline designed to assess very subtle changes – a visual blinding, circle tracing test and ‘what was where’ assessment - supported this finding.2 Accelerating forgetfulness was also demonstrated with Aβ positive individuals becoming significantly more forgetful 7 days after completing a memory test compared to Aβ negative individuals. That individuals were aware of these shortcomings was noted following administration of a MyCog subjective questionnaire.3

매우 미세한 변화를 평가하기 위해 고안된, 초기 인지능력 저하에 대한 두 가지 새로운 검사(시각적 눈가림(visual blinding), 원형 추적 검사(circle tracing test) 및 '어디에 무엇이 있었는가(what was where)' 평가)가 이러한 결과를 뒷받침했습니다.2 망각의 가속화 역시 관찰되었는데, Aβ 양성인 사람은 Aβ 음성인 사람에 비해 기억력 테스트 7일 후 유의하게 더 많이 잊어버리는 것으로 나타났습니다. MyCog 주관적 설문을 실시한 이후, 개개인의 사람들이 이러한 문제점을 인식하고 있다는 사실이 드러났습니다.3

 

Outcomes from the Anti-Amyloid in Asymptomatic Alzheimer’s disease (4A) study, too, show that Aβ accumulation is significantly linked to cognitive dysfunction in cognitively unimpaired individuals.4 Further sub-analyses support elevated Aβ being associated with the subjective cognitive changes and daily functioning.5,6

무증상 알츠하이머병에서의 항아밀로이드(Anti-Amyloid in Asymptomatic Alzheimer’s disease, 4A) 연구 결과에서도 Aβ 축적이 인지 장애가 없는 사람의 인지기능장애와 유의한 관련이 있는 것으로 나타났습니다.4 추가 하위분석은 Aβ 상승이 주관적인 인지능력 변화 및 일상 기능과 관련되어 있다는 점을 뒷받침합니다.5, 6

 

All these studies suggest ways and means of identifying early cognitive and functional changes in at-risk individuals - changes important for recruitment to AD prevention trials. Are there any other risk factors that might be targeted?

이 모든 연구는 위험군에 있는 사람의 초기 인지능력 및 기능에 관한 변화를 식별하는 방법과 수단을 제시하는데, 이러한 변화는 알츠하이머병 예방 임상시험군의 모집에 중요합니다. 표적이 될 수 있는 다른 위험요소가 존재하는가?

 

Studies suggest ways and means of identifying early cognitive and functional changes in at-risk individuals

연구들은 위험군인 사람의 초기 인지능력 및 기능에 관한 변화를 식별할 수 있는 방법과 수단을 제시합니다.

 

APOE and ancestry

APOE 그리고 혈통

 

APOE status is one of the best established risk – or rather susceptibility - factor for Alzheimer’s disease. Jessica B Langbaum, Banner Alzheimer’s Institute, Phoenix, AZ, USA, explained how homozygosity and heterozygosity for APOE ε4 are associated with progressively increased risk of cognitive decline and earlier onset of Alzheimer’s disease, respectively, compared to the absence of ε4.

APOE 상태는 알츠하이머병에 대해 가장 잘 확립된 위험요소 또는 감수성 요인 중 하나입니다. 미국 애리조나주 피닉스에 소재한 배너 알츠하이머 연구소(Banner Alzheimer’s Institute)의 제시카 B 랭바움(Jessica B Langbaum)은 ε4를 가지지 않는 경우에 비해 APOE ε4의 동형접합성과 이형접합성은 인지능력 저하와 알츠하이머병 조기발병의 위험성을 점진적으로 증가시키는 것과 관련되어 있다고 설명했습니다.

Imaging studies, be they FDG PET measurements or assessments of Aβ deposition, support brain imaging changes in APOE ε4 homozygotes occurring ahead of any clinical impairment. Furthermore, cognitive decline in these patients occurs earlier.7-11 However, as pointed out, it is important to remember that all these studies have been conducted in individuals of predominantly European ancestry. Might ethnic ancestry influence these findings?

FDG PET 측정 또는 Aβ 침착 평가와 같은 영상 연구는 임상적 장애보다 먼저 발생하는, APOE ε4 동형접합체의 뇌 영상 변화를 뒷받침합니다. 더욱이 이러한 환자에서는 인지능력 저하가 더 빠르게 발생합니다.7-11 그러나 지적된 바와 같이 이러한 모든 연구는 주로 유럽 혈통의 사람들을 대상으로 수행되었다는 점을 기억해야 합니다. 민족 혈통이 이러한 연구결과에 영향을 미칠 수 있을까?

 

The strongest association so far reported between APOE ε4 and cognitive decline is noted in Cubans – with predominantly European ancestry

현재까지 보고된 APOE ε4와 인지능력 저하 사이의 가장 강력한 연관성은 주로 유럽 혈통의 쿠바인에서 나타나고 있습니다.

 

Protective effects of APOE alleles in non-European ethnicities

비유럽계 민족에서 APOE 대립유전자의 보호 효과

 

It appears it does. A study of APOE allelic frequency among diverse Latino populations (total n>10,000 individuals) showed that ε3/ε4 and ε3/ε3 allelic frequency was highest among Cubans and Dominicans who have European and African ancestry, respectively, and lowest in Mexicans with a predominantly Amerindian ancestry.12 The strongest association so far reported between APOE ε4 and cognitive decline is noted in Cubans. It’s thought that European ancestry may be responsible for this effect; Amerind ancestry may offer some level of protection.13

이러한 효과가 실재하는 것으로 보입니다. 다양한 라틴계 인구(총 n>10,000명)의 APOE 대립형질의 빈도에 관한 연구에 따르면 ε3/ε4 및 ε3/ε3 대립형질의 빈도는 각각 유럽계와 아프리카계 조상을 가진 쿠바인과 도미니카인 사이에서 가장 높았고 대부분 아메리카계 혈통인 멕시코인에서 가장 낮았습니다.12 현재까지 보고된 APOE ε4와 인지능력 저하 사이의 가장 강력한 연관성은 쿠바인에서 나타나고 있습니다. 이러한 효과는 유럽 혈통이 원인으로 생각되고 있으며, 아메리카계 혈통은 어느 정도의 보호력을 제공할 수 있습니다.13

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

참고문헌
  1. Lu K et al. Cognition at 70. Neurology 2019;93:e2144-2156
  2. Lu K et al. Visuomotor integration deficits are common to familial and sporadic preclinical Alzheimer’s disease. Brain Communications 2021;doi:10.1093/braincomms/fcab003
  3. Pavisic IM et al. Subjective cognition complaints at age 70; associations with amyloid and mental health.  J neurol Neurosurg Psychiatry 2021;0:1-7
  4. Insel PS et al. The A4 study: β-amyloid and cognition in 4432 cognitively unimpaired adults. Annals of Clinical and Translational Neurology 2020;7:776-785
  5. Amariglio RE et al. Item-level investigation of participant and study partner report on the Cognitive Function Index from the A4 Study screening data. J Prev Alzheimer’s Disease 2021;8:257-262.
  6. Marshal GA et al. Instrumental activities of daily living, amyloid, and cognition in cognitively normal older adults screening for the A4 study. Alzheimer’s and Dementia 2020. DOI: 10.1002/dad2.12118
  7. Caselli RJ et al. Longitudinal growth modelling of cognitive aging and the APOE e4 effect. NEJM 2009;361:255-263.
  8. Caselli RJ et al. The neuropsychology of normal aging and preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia 2014;10:doi:10.1016/j.jalz.2013.01.004
  9. Reiman EM et al. Preclinical evidence of Alzheimer’s disease in persons homozygous for the ε4 allele for apolipoprotein E4 NEJM 1996; 334:752-8.
  10. Reiman EM et al. Fibrillar amyloid-β burden in cognitively normal people a 3 levels of genetic risk for Alzheimer’s disease. PNAS 2009;106:6820-6825.
  11. Ghisays V et al. Brain imaging measurements of fibrillary amyloid-β burden, paired helical filament tau burden, and atrophy in cognitively unimpaired persons with one, two, and no copies of the APOE ε4 allele. Alzheimer’s and Dementia 2020;16:598-609.
  12. González HM et al. Apoliporotein E genotypes among diverse middle-aged and older Latinos: study of Latinos – investigation of neurocognitive aging results (HCHC/SOL). Scientific Reports 2018;8:17578. 
  13. Granot-Hershkovitz E et al. APOE alleles’ association with cognitive function differs across Hispanic/Latino froups and genetic ancestry in the study of Latinos-investigation of neurocognitive aging (HCHS/SOL). Alzheimer’s and Dementia 2021;17:466-474.
  14. Deters K et al. Neurol 2021 Lower Amyloid Levels Observed in Black People Despite Higher Alzheimer Disease Risk (neurologylive.com)
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