맞춤형 주요우울장애 치료를 향한 노력

Epigenetic modulation of transmitters, receptors and pathways are novel pathophysiological mechanisms contributing to the development of major depressive disorder (MDD), explained a speaker at a fascinating symposium at WCP 2019. The identification and study of molecules within these pathways — such as acetyl-L-carnitine (LAC), lactate and neuropeptide Y (NPY) — are steps towards personalizing therapy for MDD

WCP 2019에서 열린 흥미로운 심포지엄에서 한 발표자가 전달 물질(transmitters), 수용체, 경로(pathway)의 후성유전적 조절이 주요우울장애(MDD) 발병에 기여할 수 있는 새로운 병리생리학적 메커니즘이라는 의견을 제시했습니다. 아세틸-L-카르니틴(LAC), 젖산, 신경펩타이드 Y(NPY) 등 경로 내 분자 파악 및 연구를 통해 개인 맞춤형 MDD 치료에 한 걸음 더 다가갈 것입니다.

Brain plasticity and responses to stress depend on1:

뇌가소성 및 스트레스 반응은 다음 요인들로부터 영향을 받습니다.1

  • interactions between a variety of mediators
  • a continually changing pattern of epigenetically controlled gene expression
  • 다양한 매개체 간의 상호 작용
  • 후성유전적으로 제어되는 유전자 발현의 지속적 변화 패턴

Furthermore, epigenetic modulation appears to promote rapid antidepressant responses.1

또한, 후성유전적 조절은 신속한 항우울 반응을 증진시키는 것으로 보입니다.1

LAC is a potential biomarker and therapeutic target

잠재적 바이오마커 및 치료 표적인 LAC

LAC is a rapid-acting modulator of glutamatergic function and structural plasticity of the ventral hippocampal circuit in rodent models of chronic stress. It regulates physiological functions, including the acetylation of histones responsible for gene expression,2 said the first speaker.

LAC는 만성 스트레스 설치류 모델의 복측해마 회로(ventral hippocampal circuit) 내 글루타민산성 기능과 구조적 가소성의 속효성 조절 인자입니다.  심포지엄의 첫 발표자에 따르면, LAC는 유전자 발현에 관여하는 히스톤의 아세틸화를 포함한 생리적 기능들을 조절합니다.2

LAC levels are decreased in patients with MDD, with the severity and age of onset of MDD

MDD 환자들의 경우, MDD 발병 시 연령과 중증도에 따라 LAC 수치가 감소합니다

LAC levels are decreased in rodent models with depressive traits;2 and are also decreased in patients with MDD, with the severity and age of onset of MDD reflecting the degree of LAC deficiency.3

LAC 레벨은 설치류 모델에서 우울증 특성 발현과 함께 감소합니다.2 또한 LAC 는MDD 환자에서 감소되는데, LAC 결핍 정도는 MDD 발병 시 연령과 중증도를 반영합니다.3

These early findings suggest that LAC is a potential biomarker to aid the diagnosis of MDD and might be a therapeutic target.

이러한 초기 연구 결과는 LAC가 MDD 진단을 보조할 수 있는 가능성 있는 바이오마커이자 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

Lactate has antidepressant effects

젖산염의 항우울 효과

Hippocampal neurogenesis plays a role in the antidepressant effects of lactate

해마의 신경세포 신생은 젖산의 항우울 효과에 중요한 역할을 합니다

Astrocytes are key players in energy metabolism and glutamate transport; and respond to glutamate by increasing glucose utilization and lactate release, explained the second speaker.4

심포지엄의 두 번째 발표자 설명에 따르면, 성상세포는 에너지 대사와 글루타민산염 수송에 핵심적인 역할을 하며, 글루코스 활용과 젖산 배출을 증가시켜 글루타민산염에 반응합니다.4

He described his research demonstrating that5:

두 번째 발표자가 제시한 연구 내용은 다음과 같습니다.5

  • acute lactate administration increases lactate concentration in the hippocampus
  • chronic lactate administration improves depressive-like behavior in rodents
  • 급성 젖산 투여로 인해 해마 내 젖산 농도가 증가합니다.
  • 만성 젖산 투여는 설치류에서 우울증 유사 행동을 개선합니다.

He explained that the antidepressant effects of lactate are associated with changes in the expression of specific target genes impacting adult hippocampal neurogenesis. Chronic peripheral injections of lactate counteract decreased neural progenitor proliferation and survival induced by chronic corticosterone treatment.

이 발표자의 설명에 따르면, 젖산의 항우울 효과는 성인 해마 신경세포 신생에 영향을 미치는 특정 표적 유전자 발현의 변화와 연관되어 있습니다. 젖산의 만성  말초 투여를 통해 장기 코르티코스테론 치료로 인한 신경전구세포의 증식 및 생존 감소를 상쇄시킬 수 있습니다.

NPY has antidepressant effects

NPY의 항우울 효과

The third speaker described new knowledge about the role of neuropeptide Y (NPY) in MDD.

세 번째 발표자는 MDD에 대한 신경펩타이드 Y(NPY)의 역할과 관련된 새로운 정보를 제시했습니다.

Decreased brain NPY expression has been found in genetic and environmental rodent models of depression and can be reversed by antidepressant treatments. These findings parallel the decreased NPY expression in humans diagnosed with MDD.

유전적 및 환경적 우울증 설치류 모델에서 뇌의 NPY 발현이 감소하는 현상을 발견했으며, 이는 항우울제 치료를 통해 역전될 수 있습니다. 이러한 연구 결과는 MDD 진단을 받은 환자에게서 NPY의 발현이 줄어드는 현상과 일맥상통합니다.

In view of the decreased NPYergic system in MDD, it was hypothesized that NPY could be developed as target for these disorders.

MDD 환자에서 NPY 시스템이 억제된다는 사실에 비추어, NPY가 이러한 질환들의 타겟으로 개발될 수 있다는 가설을 세웠습니다.

Cerebrospinal fluid (CSF) NPY is decreased in bipolar patients, who have a history of suicide attempt. Decreased CSF NPY in remitted bipolar patients can predict future suicide attempts.6

자살 시도 이력이 있는 양극성장애 환자에서 뇌척수액(CSF) NPY가 감소됩니다. 관해 상태의 환자에게서 감소한 CSF NPY를 통해 향후 자살 시도 가능성을 예측할 수 있습니다.6

Potential mechanisms for the antidepressant effect of NPY include inhibition of glutamate release.

NPY의 항우울 효과에 관한 잠재적 메커니즘은 글루타민산염 배출 억제를 포함합니다.

An opportunity to rethink translational paradigms

중개 패러다임의 재고 기회

Excitatory amino acids and glucocorticoids have key roles in neural remodeling, and epigenetic mechanisms mediate continually changing gene expression.1

흥분성 아미노산과 글루코코르티코이드는 신경 리모델링에서 중요한 역할을 하며, 후성유전적 메커니즘은 지속적으로 변화하는 유전자 발현을 중재합니다.1

Metabolic communications between the brain and the body will increase understanding of the neurobiology and treatment of psychiatric disorders

뇌와 신체 사이의 대사 상호작용은 신경생물학의 이해와 정신 질환 치료 수준을 높여줄 것입니다

New knowledge about the metabolic communications between the brain and the body will increase understanding of the neurobiology and treatment of psychiatric disorders. Emerging knowledge from cross-species models is highlighting the role of both genetic and epigenetic influences.

뇌와 신체 사이의 대사 상호작용에 관한 새로운 지식은 신경생물학의 이해와 정신질환의 치료 수준을 제고할 것입니다. 종간(cross-species) 모델로부터 얻어진 새로운 지식은 유전적 및 후성유전적 영향의 역할을 모두 강조하고 있습니다.

The chair of the session commented that it was fascinating to hear that all types of MDD are metabolic to a certain extent, indicating novel mechanisms for pathogenesis; and that hippocampal production and activation of metabolic substances, one of which is glutamate, needs further investigation.

세션 의장은 모든 유형의 MDD가 대사와 일정 부분 관련이 있으며, 이것이 새로운 발병 메커니즘을 시사한다는 사실을 듣게 되어 흥미롭다고 말했습니다. 또한 글루타민산 등 해마의 대사물질 생성과 활성화에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 언급했습니다.

She highlighted how:

세션 의장은 다음 사항을 강조했습니다.

  • NPY, previously conceptualized as a gastrointestinal peptide, is now known to affect glutaminergic signaling and could become another potential drug or drug target
  • lactate, previously conceptualized as an end product, is now recognized as a signaling molecule
  • 과거에는 하나의 위장 펩타이드로 개념화되었던 NPY가 이제는 글루타민 신호 전달에 영향을 미치는 것으로 인식되고 있으며, 또 다른 잠재적인 약물 또는 약물 표적이 될 수 있습니다.
  • 과거에는 최종 산물로 개념화되었던 젖산이 이제는 신호 전달 물질로 인식되고 있습니다.

She concluded that understanding the multifaceted nature of glutaminergic transmission as the brain shuttles energy and associated with neuroplasticity and neurodegenerative diseases promises to result in new drugs and targets and more personalized treatment.

마지막으로 세션 의장은 뇌의 에너지 전달 역할과 신경가소성 및 신경퇴행성 질환과의 연관성을 바탕으로 글루타민성 전달의 다면적 특성을 이해한다면 신약, 새로운 표적, 그리고 보다 개인 맞춤화된 치료법을 개발할 수 있을 것이라고 말했습니다.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

본 기사는 토론회에서 발표된 과학 지식 내용을 공정하게 전달하였습니다. 본 기사에서 제시된 의견은 룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다.

참고문헌
  1. McEwen B, et al. Nat. Neurosci. 2015;18:1353–63.
  2. Nasca C, et al, Neuron. 2017;96:402–13.
  3. Nasca C, et al. PNAS. 2018;115:8627–32.
  4. Magistretti P, Allaman I. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235–49.
  5. Carrard A, et al. Mol Psych. 2018;23:392–9.
  6. Sandberg J, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24:1907–15.
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