정신 질환의 위험 및 회복탄력성 요인 연구 시스템의 편향

The aim of this lecture by Professor Elizabeth Binder of the Max Planck Institute of Psychiatry, Germany was to address the molecular mechanisms that describe how early-life adversity can be embedded in and affect cellular function, and shift an individual towards risk or resilience for psychiatric disease. It is known that adversity in utero or even earlier can predispose some people to psychiatric disease, whereas some others are more resilient to this exposure. What factors may play a role in determining who develops an illness while another remains unaffected?

독일 맥스 플랑크 정신의학연구소 엘리자베스 바인더 교수는 생애 초기의 역경(adversity)이 어떻게 세포 기능에 내재되고 영향을 미치는지, 그리고 생애초기 역경이 어떻게 정신 질환의 위험(risk) 또는 회복탄력성(resilience)으로 개인을 옮겨가게 하는지를 보여주는 분자 메커니즘에 관한 강의를 진행했습니다. 태내 또는 더 이전 시기의 역경으로 인해 정신 질환에 취약해지는 사람들이 있는 반면, 정신 질환에 대한 회복탄력성이 더 높아지는 사람들도 있습니다. 누군가는 질병이 발병하는 반면에, 다른 누군가는 영향을 받지 않도록 결정하는 요인은 무엇일까요?

This increased risk for disease results from a complex interplay of genetic predisposition and environmental factors, which will vary for different individuals over time. Patients with similar symptoms of psychiatric disease may therefore have reached that point as a result of different risk trajectories. It is therefore extremely difficult, if not impossible, to work backwards from patient presentation to investigate the early-life causes of their disease. Rather it may be easier to look at candidate risk factors at the molecular level, and follow their effects longitudinally.

이러한 정신 질환 위험성의 증가는 유전적 소인과 환경적 요인들의 복합적 상호 작용에 따른 결과로서, 시간이 흐르면서 개인별로 다르게 나타납니다. 따라서 유사한 정신 질환 증상을 겪고 있는 환자들도 서로 다른 위험 요인의 궤적을 따라 같은 지점에 도달하게 된 것입니다. 이러한 이유로 환자 대면 단계에서 생애 초기에 발생한 질환의 원인을 조사하기 위해 거슬러 올라가는 것은 불가능하지는 않지만 상당히 어려운 일입니다. 질환의 원인이 될 만한 분자 수준의 위험 요인을 조사하여 그 영향에 대해 종단 연구를 실시하는 것이 더 쉬울 수도 있습니다.

The glucocorticoid response provides a ‘bridge’ between environmental adversity and DNA expression2

글루코코르티코이드 반응은 환경적 역경과 DNA 발현 간의 연결 고리를 제시해 줍니다2.

 

Stress response bridges behavioral effects and DNA transcription

스트레스 반응은 행동적 영향과 DNA 전사 간의 가교 역할을 합니다

A good candidate for gene–environment interactions is the hormone systems that mediate environmental stress responses. The glucocorticoid system has been shown to be unbalanced in patients with psychiatric disorders.1 In addition, the glucocorticoids exert their effects at the level of DNA transcription within the cell. They therefore could provide a ‘bridge’ between environmental adversity and DNA expression.2

유전자 - 환경 사이의 상호 작용에 대한 연결 고리로서 가능성 높은 후보는 환경적 스트레스 반응을 중개하는 호르몬 시스템입니다. 정신질환 환자의 경우 글루코코르티코이드 시스템이 불균형하게 나타납니다.1 또한, 글루코코르티코이드는 세포 내 DNA 전사 수준에서도 영향을 미칩니다. 따라서 환경적 역경과 DNA 발현 간의 연결 고리가 될 가능성이 있습니다.2

 

Genetic and epigenetic effects of glucocorticoids

글루코코르티코이드의 유전적 및 후생적 영향

The effects of glucocorticoids on genetic factors was investigated in a cellular model of human hippocampal progenitor cells. When these cells were proliferating, treatment with glucocorticoids produced large changes in gene expression that reverted when the glucocorticoid was washed out. Changes in epigenetics were also detected, with demethylation of regulatory sites, producing a lasting effect on sites associated with glucocorticoid regulation.

글루코코르티코이드가 유전적 요인에 미치는 영향은 인간 해마 전구세포(progenitor cells)의 세포 모델을 통해 연구되었습니다. 이 세포들이 분열할 때 글루코코르티코이드를 처치(treatment)하면 유전자 발현에 많은 변화가 발생하였으며, 글루코코르티코이드를 제거하면 원래대로 복구되었습니다. 또한, 조절 영역(regulatory sites)의 탈메틸화(demethylation)와 같은 후생유전학적 변화도 발견되었는데, 이는 글루코코르티코이드 조절과 관련된 영역에 지속적인 영향을 미쳤습니다.

Early exposure to stress may produce an epigenetic ‘memory’ that increases risk from further adversity

생애 초기 스트레스 노출은 이후에 겪는 역경으로 인한 위험도를 증가시키는 후생적 ‘기억(memory)’를 만들어낼 수 있다

 

Poised for future adversity

미래의 역경에 준비된 상태

These changes appeared to produce what Professor Binder caller ‘poised states’. “Poised states” is, exposure to glucocorticoids resulted in epigenetic changes that, in turn, could result in greater activation of the system on subsequent exposure – and therefore, a potential vulnerability to stressful events. She linked these changes to results on human adversity from post-mortem data. Early exposure to stress and to glucocorticoids may not increase gene expression, but produce an epigenetic ‘memory’ that is then unmasked at later insults and raises the cellular response to stress. This provides a model for risk and resilience to psychiatric disorders.

이러한 변화는 바인더 교수가 언급한 '준비된 상태(poised states)'를 초래하는 것으로 보입니다. '준비된 상태'란 글루코코르티코이드 노출에 의해 후생적 변화가 발생하고, 그 결과 다음에 글루코코르티코이드에 노출되면 시스템에 더 큰 활성화가 초래되므로, 따라서 스트레스가 되는 사건들에 잠재적으로 취약해지게 되는 상태입니다. 바인더 교수는 사후(post-mortem) 조사 데이터를 바탕으로 이러한 변화가 인간의 역경에 대한 결과라고 연결지었습니다. 삶의 이른 시기에 스트레스 및 글루코코르티코이드에 노출되면 유전자 발현이 증가하지는 않을 수 있지만, 이후에 손상(insults)을 받을 때 드러나며 스트레스에 대한 세포 반응을 증가시키는 후생적 '기억'이 생성될 수 있습니다. 이는 정신 질환의 위험 및 회복탄력성에 대한 모델을 제공합니다.

 

Genetic mediation of risk and resilience

위험과 회복탄력성의 유전적 중재

Early stress and an increased cortisol response could set people on a risk trajectory for later psychiatric disorders, and that this process may be mediated in part by genetic and epigenetic effects

생애 초기에 겪은 스트레스와 증가된 코르티솔 반응성은 사람들을 이후 정신 장애 위험 궤적(risk trajectory)에 놓이게 하고, 이 과정은 유전적 및 후생적 영향에 의해 부분적으로 매개될(mediated) 수도 있습니다.

How do genetic factors moderate this pathway, and therefore provide risk or resilience? The gene FKBP5 is upregulated in limbic and other areas by glucocorticoid exposure, and it seems to signal an immediate response to stress. Its activation also provides negative feedback on glucocorticoid production to moderate the stress response, and interacts with many other metabolic pathways that affect neuronal functioning. FKBP5 is therefore a good candidate as a mediator between the stress response and future vulnerability.

유전적 요인들은 어떻게 이 경로를 조정하여 위험 요인 또는 회복력을 제공할까요? FKBP5유전자는 변연계 및 기타 영역에서 글루코코티코이드 노출에 의해 발현이 증가하며(upregulated), 이는 스트레스에 대한 즉각적인 반응신호인 것으로 보입니다. 이 유전자의 활성화는 글루코코르티코이드 생성에 음성 피드백(negative feedback)으로 작용하여 스트레스 반응을 조절하고, 신경 기능에 영향을 미치는 다른 여러 대사 과정과 상호 작용을 합니다. 따라서 FKBP5는 스트레스 반응과 이후 정신 장애에 대한 취약성 사이에서 중재 역할을 할 가능성이 있습니다.

Exposure to trauma produces demethylation of sites on FKBP5,3 some of which overlap with the sites demethylated by glucocorticoid treatment. These demethylation changes revert after 24 hours in healthy volunteers, but the dynamics are different for patients with psychiatric disorders. In patients, with PTSD, this demethylation of FKBP5 following stress has been shown to be much more stable over time. The reasons for this are currently being investigated.

트라우마에 대한 노출은 FKBP5 유전자 영역들의 탈메틸화를 유발하고,3 그 영역들 중 일부는 글루코코르티코이드 처치에 의해 탈메틸화되는 위치와 겹칩니다. 건강한 사람의 경우 이러한 탈메틸화적 변화는 24시간 후 회복되지만, 정신장애를 가진 환자에서는 역학(dynamics)이 다르게 나타납니다. 외상 후 스트레스 장애(PTSD)를 겪는 환자들은 스트레스 후에 발생하는 FKBP5의 탈메틸화가 시간이 흐를수록 더 안정됩니다. 이에 대한 원인은 현재 연구 중입니다.

Early results indicate a trajectory of psychosocial problems after early adversity combined with genetic risk

초기 결과들은 유전적 위험 요인과 병합된 생애 초기 역경 후의 심리사회적 문제의 궤적을 보여줍니다.

The longitudinal effects of FKBP5 demethylation and disinhibition are also starting to be investigated. In the Family life partner study, children exposed to violence at home were investigated for their FKBP5 genotype, alleles of this gene associated with greater risk, and their response to a cortisol challenge at a young age. Those with more risk alleles showed a slower return to baseline in their cortisol response, and this effect was exacerbated by having experienced interpersonal violence at home. As the children grew older, this risk profile was associated with greater emotional reactivity, lower levels of executive function, and lower reading ability at school. These may all predispose a person to later development of psychiatric problems. The relationship between FKBP5 disinhibition, exposure to violence at an early stage and these emotional and behavioral problems at a later stage was not deterministic – there are many other complex factors that might intervene in this process. However, it did appear that early stress and an increased cortisol response could set people on a risk trajectory for later psychiatric disorders, and that this process may be mediated in part by genetic and epigenetic effects. Future research will be focused on what moderates that trajectory, and what interventions may be possible to prevent this. 

FKBP5 탈메틸화 및 탈억제(disinhibition)의 종적 효과에 대한 연구 또한 시작되고 있습니다. 가족 및 삶의 동반자를 대상으로 한 연구에서는 가정 폭력을 경험한 아동의 FKBP5 유전자형, 보다 큰 위험과 관련이 있는 이 유전자의 대립 유전자, 그리고 어린 나이 때의 코르티솔 시험(cortisol challenge)에 대한 반응을 살펴보았습니다. 위험 요인이 많은 대립 유전자를 가진 아동들은 코르티솔 반응이 기저치로 회복되는 속도가 느렸고, 가정 내 대인 관계에서의 폭력을 경험한 경우 이러한 영향이 더욱 심화되었습니다. 이러한 아동이 성장함에 따라 위험 프로파일은 더 큰 정서적 반응성, 낮은 실행 기능 수준, 학교에서의 낮은 독해력 등과 연관성을 보였습니다. 이들은 모두 이후 정신과적 문제들의 발병을 유발할 수 있습니다. 생애 초기의 FKBP5 탈억제, 폭력에의 노출, 그리고 이후 시기의 정서적, 행동적 문제 간의 관계가 결정적인 것은 아닙니다. 이외에도 이러한 과정에 개입하는 또 다른 복합적 요인들이 많습니다. 그러나, 생애 초기의 스트레스와 코르티솔 반응의 증가가 사람들을 이후 정신장애 위험 궤적에 놓이게 하고, 이 과정이 유전적 및 후생적 영향으로 인해 부분적으로 조정될 수 있다는 점은 사실로 보입니다. 향후 연구들은 무엇이 이 궤적을 조정하는지, 어떤 중재가 이러한 과정을 예방할 수 있는지에 초점이 맞춰질 것입니다.

For a complementary report on psychosocial risk factors in schizophrenia, see https://progress.im/en/content/fit-life-environmental-risk-factors-and-schizophrenia

조현병의 심리사회적 위험 요인에 관한 보완 연구에 대해서는 https://progress.im/en/content/fit-life-environmental-risk-factors-and-schizophrenia를 참고하시기 바랍니다.

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다.

참고문헌
  1. Pariante CM, Lightman SL. Trends Neurosci. 2008;31:464–8.
  2. Vaiserman AM, Koliada AK. Hum Genomics. 2017;11(1):34.
  3. Zannas AS, et al. Neuropsychopharmacology. 2016;41(1):261-74.
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