환자마다 다르게 발현되는 우울증

Evidence from studies of the different pathophysiological dysregulations in depression show that there is huge heterogeneity across this condition. This may produce inconsistent findings in studies, and limit the efficacy of treatments in heterogeneous groups of patients. We therefore need to find ways to cluster more heterogenous groups of patients on the basis of their symptoms and neurobiology – which is the focus of precision psychiatry, leading to personalized medicine. This fascinating approach was discussed by Prof Brenda Pennix, The Netherlands in this plenary lecture.

우울증의 다양한 병리생리학적 조절 장애에 관한 여러 연구 결과를 살펴보면 이 질환이 매우 다양하게 발현된다는 것을 알 수 있습니다. 그래서 연구마다 결과가 다를 수 있고, 각 환자 집단의 특성에 따라 치료 효능이 제한적으로 나타날 수 있습니다. 따라서 증상과 신경생물학적 특성에 따라 환자를 범주별로 구분하는 방법을 모색할 필요가 있으며, 이는 정밀 정신의학의 핵심으로서 환자별 맞춤 치료를 가능케 할 것입니다. 이번 기조 강연에서 네덜란드의 브렌다 페닝크스(Brenda Penninx)교수가 이 흥미로운 접근법에 대해 소개했습니다.

Deep phenotyping approach

심층 표현형 접근법

In The Netherlands Study of Depression and Anxiety,1 research has concentrated on a deep-phenotyping approach – looking at patients’ neurobiology and detailed symptom patterns. Latent class analysis of symptoms in 818 patients with MDD revealed three symptom clusters, these were categorized by the researchers as: 29% of patients with moderate symptoms, 46% with severe ‘typical’ (melancholic) symptoms (including weight loss, suicidality and early waking) and 25% of patients with severe ‘atypical’ symptoms (weight gain and increased appetite, hypersomnia and energy loss).2

우울증 및 불안증에 관하여 네덜란드에서 진행된 이번 연구1는 심층 표현형 접근법, 즉 환자의 신경생물학적 특성과 구체적인 증상 패턴을 관찰하는 방식에 중점을 두었습니다. 주요우울장애(MDD) 환자 818명을 대상으로 잠재 유형 분석을 실시한 결과, 연구진은 환자들을 세 가지 유형의 증상으로 구분할 수 있었습니다. 29%는 중등도 증상, 46%는 전형적(멜랑콜리성) 중증 증상(체중 감소, 자살 경향성, 조기 기상 등), 25%는 비전형적 중증 증상(체중 및 식욕 증가, 과다 수면, 에너지 감소 등)으로 분류되었습니다.2

Patients with different symptom clusters also showed different physiological responses and gene-expression profiles

증상별 환자 집단은 생리학적 반응과 유전자 발현 양상 또한 서로 달랐습니다

The two severe-symptom groups not only differed in their symptomatology, but also in their pathophysiological features. Only the ‘typical’ group showed an increased cortisol response on waking, whereas the ‘atypical’ group showed clear increases in inflammatory markers.3 These differences were also reflected in differences in gene-expression profiles and in proteomics in the two groups. The atypical group – now also termed ‘immuno-metabolic depression’ (IMD) showed a pattern of gene expression and protein production indicating higher leptin and insulin resistance and up-regulation of inflammatory markers.4,5

두 중증 증상 집단은 종합적 증상 뿐만 아니라 병리생리학적 특성도 서로 달랐습니다. 전형적 증상 집단은 기상 시 코르티솔 증가 반응을 보이는 반면, 비전형적 증상 집단에서는 염증 마커 증가가 명확하게 나타났습니다.3 이러한 차이는 두 집단의 유전자 발현 양상과 단백질 유전 정보에도 반영되었습니다. '면역대사성 우울증(IMD)'이라는 명칭으로도 구분되는 비전형적 집단은 렙틴 및 인슐린 저항성이 높고 염증 마커가 상향 조절되는 유전자 발현 및 단백질 생성 패턴을 보였습니다.4,5

Genome-wide data on genetic risk factors have also demonstrated the differentiation of these two groups of patients. Those in the ‘typical’ group have a high genetic vulnerability for other psychiatric conditions such as schizophrenia. On the other hand, those categorized as in the group with IMD show a genetic vulnerability for metabolic dysregulation, such as a high BMI.6

유전적 위험 요인에 관한 전체 게놈 데이터에서도 두 환자 집단 간의 차이가 발견되었습니다. 전형적 증상 집단은 조현병과 같은 다른 정신 질환에 대한 유전적 취약성이 높았습니다. 반면, IMD 집단은 높은 체질량지수(BMI)와 같은 대사성 조절 장애에 대한 유전적 취약성을 나타냈습니다.6

Stratified approaches to treatment

치료에 대한 계층적 접근법

Recent studies indicate that features of IMD are predictive of a worse treatment response to antidepressants. In the STAR*D trial, antidepressants were effective in treating the core symptoms of MDD, but were less effective against these atypical symptoms.7

최근 연구 결과에 따르면, IMD라는 특성은 항우울제에 대한 치료 반응이 좋지 않음을 나타내는 예측 인자입니다. STAR*D 시험에서 항우울제는 MDD의 주요 증상을 치료하는 데는 효과적이었으나, 비전형적 증상 치료에서는 효과가 비교적 낮았습니다.7

Anti-inflammatory treatments show some efficacy in the treatment of some symptoms of depression.8 Other interventions such as exercise can also help reduce inflammation, and were most effective in those patients with features of IMD.9 Similarly, food-related behavioural activation was effective in managing the atypical energy-related symptoms of MDD, but not the core symptoms.10

소염 치료법은 우울증의 일부 증상에 대한 치료에서 어느 정도의 효능을 보입니다.8 운동과 같은 다른 개입 치료법도 염증을 완화하는 데 도움이 될 수 있으며, IMD 환자 집단에서 가장 효과가 높았습니다.9 마찬가지로, 식품 관련 행동 활성화는 MDD의 비전형적 에너지 관련 증상 관리 면에서 효과를 보였으나, 주요 증상 치료에서는 효과가 없었습니다.10

Immunometabolic depression may be more responsive to anti-inflammatory and lifestyle interventions than conventional antidepressants

면역대사성 우울증은 기존의 항우울제보다 소염 치료 및 생활 방식 개입 치료에 더 반응을 보일 수 있습니다

This opens up the possibility that more homogenous subgroups of patients may be identified who would respond better to anti-inflammatory and lifestyle interventions than to conventional antidepressant therapies. This possibility is currently under active research. Moreover, IMD will not be the only relevant subtype of MDD, so we need to extend the scale of this research in deep phenotyping, to identify other groups of patients to guide and optimise the treatment of this complex disorder.

이러한 연구 결과는 기존의 항우울제보다 소염 치료와 생활 방식 개입 치료에 더 좋은 반응을 보일 수 있는 환자들을 더 많이 구별해낼 수 있는 가능성을 열어줍니다. 지금도 이러한 가능성에 대한 연구가 적극적으로 진행되고 있습니다. 또한 IMD MDD의 유일한 하위 유형이 아니므로, 앞으로 심층 표현형 연구의 범위를 확장하여 다양한 유형의 환자 집단을 파악함으로써 이 우울증이라는 복잡한 질환의 치료법을 모색하고 맞춤화해야 합니다.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

참고문헌
  1. www.nesda.nl
  2. Lamers F et al. J Clin Psychiatry 2010;71(12):1582–9.
  3. Lamers F et al. Mol Psychiatry 2013;18(6):692–9.
  4. de Kluiver H et al. Transl Psychiatry 2019;9, 193
  5. Lamers F et al. Transl Psychiatry. 2016 Jul; 6(7): e851.
  6. Milaneschi Y et al. Mol Psychiatry 2016;21(4):516–22.
  7. Chekroud AM et al. JAMA Psychiatry 2017;74(4):370–78.
  8. Wittenberg GM et al. Mol Psychiatry 2020;25(6):1275–85.
  9. Rethorst CD et al. Mol Psychiatry 2013;18(10):1119–24.
  10. Bot M et al. JAMA 2019;321(9):858–68.
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