여전히 주목할 만한 타겟, 베타-아밀로이드(β-amyloid)

Neuropathology, genetics and biology all support the idea that β-amyloid is central to the pathogenesis of Alzheimer’s Disease (AD). Biomarkers suggest that β-amyloid accumulation precedes other disease features, and emerging trial data indicate that therapies directed at the protein can in fact produce cognitive benefit. So the amyloid strategy remains well-founded, Dennis Selkoe argued.

신경병리학과 유전학, 생물학에서는 모두 베타-아밀로이드(β-amyloid)를 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)의 주요 발병기전으로 보고 있습니다. 바이오마커(Biomarker)를 통해 베타-아밀로이드의 축적은 다른 질병 요인보다 선행한다는 사실을 알 수 있고, 최근 발표된 임상연구 결과를 살펴보면 베타-아밀로이드(β-amyloid) 단백질에 대한 치료가 실제로 인지 기능에 효과적임을 알 수 있습니다. 그래서 데니스 셀쾨(Dennis Selkoe)는 아밀로이드에 집중하는 전략이 충분히 근거가 있는 것이라고 주장합니다.

The amyloid hypothesis suggests that AD is caused by a chronic imbalance between the production and clearance of β-amyloid, leading to the accumulation of cytotoxic species in brain areas serving memory and cognition.1
이러한 아밀로이드 가설은 알츠하이머병이 베타-아밀로이드의 생성과 소멸의 만성 불균형이 발생하고 이로 인해 기억과 인지 기능을 담당하는 뇌 영역에 세포 독성물질이 축적되어 유발된다는 점을 시사합니다..1

Direct evidence comes from the soluble β-amyloid isolated from patients with AD.2 Amyloid extracted from the post mortem brain can:
알츠하이머병 환자에서 분리된 수용성(soluble) 베타-아밀로이드 연구결과는 다음과 같은 직접적인 근거들을 제시합니다.2 환자 사망 후에 분리한 베타-아밀로이드는 다음과 같은 역할들을 합니다:

  • decrease memory consolidation when infused into the ventricles of healthy rats
    건강한 랫드(rats)의 심장 뇌실(ventricles)에 주입하면 memory consolidation을 감소시키고
  • reduce synaptic plasticity in the hippocampus
    해마의 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 줄이며
  • induce neuritic dystrophy in hippocampal neurons and selectively increase tau phosphorylation
    해마 뉴런에서 신경돌기 위축(neuritic dystrophy)을 유도하고 선택적으로 타우 인산화(tau phosphorylation)를 증가시키고
  • lead to microglial inflammation.2
    미세아교세포 염증(microglial inflammation)을 유발합니다2.

The picture is somewhat complicated since it seems to be the low molecular weight oligomers/dimers present in soluble brain extracts – rather than the more prevalent high molecular weight species -- that are neurotoxic.
상기 내용들은 뇌에서 보다 일반적인 고분자량 형태의 베타-아밀로이드에 대한 것이 아니라, 뇌의 수용성 분획에 있으며 신경독성이 강한 저분자량인 올리고머(oligomers)/다이머(dimers)에 대한 연구결과들이기 때문에 다소 혼란스러운 점이 있습니다.

But the overall picture is clear: β-amyloid causes oxidative injury, long-term synaptic suppression and neuronal loss1, argued Dennis Selkoe (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, USA) in his plenary address.
하지만 전반적으로 의미하는 것은 명확합니다. 데니스 셀쾨(미국 하버드 의학대학교, 브리검 여성병원)는 베타-아밀로이드가 산화적 손상(oxidative injury), 장기간의 시냅스 억제(long-term synaptic suppression), 신경 세포 상실을 유발한다고 기조연설에서 주장했습니다.

Other sources of evidence
기타 증거

Although generated throughout life, the β-amyloid peptide can in certain circumstances dimerize, form oligomers, and then filaments and fibrils and, finally, plaques. This cascade view of AD pathogenesis is strongly supported by evidence of the family history and genetics of the disease, such as the role of β-amyloid precursor protein (APP).1
베타-아밀로이드 펩타이드는 전 생애에 걸쳐 생성되지만 특정 상황에서는 이량체화(dimerize)되어 올리고머(oligomer)를 형성한 후, 필라멘트(filament)와 피브릴(fibril), 그리고 마지막으로 플라크(plaque)를 형성하기도 합니다. 알츠하이머병에 대한 이러한 단계적 병리기전 관점은 가족력(family history), 그리고 베타-아밀로이드 전구단백질 (β-amyloid precursor protein, APP)의 역할과 같은 알츠하이머병의 유전학에 의해 뒷받침됩니다.1

Chromosome 21 includes a gene coding for APP, which presumably explains why people with Down’s syndrome develop amyloid plaques and early-onset dementia closely related to AD. Conversely, an APP missense mutation (A673T) reduces accumulation of amyloid and is protective against AD and age-related cognitive decline.4
21번 염색체는 APP를 코딩하는 유전자를 포함하고 있는데, 이는 다운 증후군 환자들에서 아밀로이드 플라크 생성 및 알츠하이머와 밀접하게 연관된 조발성 치매(early-onset dementia)의 발생을 설명해줍니다. 반대로, APP의 missense mutation(A673T)는 아밀로이드 축적을 감소시키고, 알츠하이머병과 노인성 인지기능 저하에 대한 방어적 기능을 가지고 있습니다.4

Mutations in presenilin are strongly associated with AD; and presenilin -- as gamma syncretase -- cleaves APP.
프레세닐린(presenilin)은 감마-세크레타제(gamma-secretase)의 구성요소 중 하나로, 아밀로이드 전구단백질을 분해하며, 이러한 프레세닐린의 변이가 알츠하이머병과 밀접하게 연관되어 있습니다.

Finally, the ApoE-e4 mutation appears to be a potent risk factor because it reduces amyloid clearance.
마지막으로 ApoE-e4 돌연변이는 아밀로이드 clearance를 감소시키기 때문에 주요한 위험 인자로 간주됩니다.

So why the controversy?
그렇다면 무엇이 논쟁이 되는가?

Dennis Selkoe cited a number of arguments brought to bear against the amyloid hypothesis. Tangle counts may correlate better with cognitive impairment than plaque burden. Some studies suggest that tangles precede plaques.  And – perhaps of greater concern -- some people with abundant β-amyloid deposits at death had not noticeably suffered from dementia.
데니스 셀쾨(Dennis Selkoe)는 아밀로이드 가설에 반하는 여러 주장을 언급했습니다. 탱글 수치(Tangle counts)는 플라크의 부하(plaque burden)보다 인지기능 장애와 관련성이 더 높을 수 있습니다. 일부 연구에서는 탱글이 플라크보다 선행한다고 주장합니다. 심지어 더 심각한 문제로 사망 시점에 베타-아밀로이드 축적량(deposits)이 많은 사람들 중 일부는 과거 눈에 띄게 치매를 앓은 적이 없다는 점입니다.

However, Professor Selkoe argued that many of those β-amyloid deposits were of diffuse rather than dense-core morphology, and so of the type less clearly associated with dystrophic neurites, activated microglia and synaptic loss. Secondly, as discussed above, the most potent neurotoxicity is associated with dimeric and oligomeric forms of amyloid rather than insoluble plaques per se.
그러나 셀쾨 교수는 다수의 베타-아밀로이드 축적물은 고밀도로 뭉쳐진 코어 (dense-core) 형태가 아니라 확산형 (diffuse) 형태라고 주장하는데, 이러한 확산형 베타-아밀로이드는 신경돌기의 퇴화 (dystrophic neurites), 미세아교세포의 활성화 (activated microglia), 시냅스의 소실 (synaptic loss) 등과의 관련성이 명확하지 않습니다 둘째로 위에 설명한 바와 같이 가장 강력한 신경 독성은 불용성 플라크(insoluble plaques)가 아닌 이량체(dimeric)와 올리고머(oligomeric) 형태의 아밀로이드와 연관이 있습니다.

Thirdly, amyloid pathology seems to be well advanced before even mild cognitive impairment (MCI) becomes evident and may not increase appreciably between then and the terminal phase – in which case the correlation between amyloid burden and symptom severity will be poor.
셋째로, 경도인지장애 (MCI)가 확연히 나타나기 이전에 이미 아밀로이드 관련 병리과정이 충분히 진행되는 것으로 보이며 그 시점과 알츠하이머병 말기 단계 사이에 확연한 증가가 관찰되지 않을 수도 있습니다. 이 경우 아밀로이드의 부하(amyloid burden)과 증상의 중증도 간의 상관 관계가 낮습니다.

Of greatest concern, though, is the fact that the amyloid hypothesis seems to have broken its promise of delivering effective treatments – despite extensive clinical trials of agents developed with the aim of targeting amyloid pathology.
무엇보다 가장 큰 문제는 아밀로이드 병리학을 타겟으로 개발된 제제들의 광범위한 임상시험에도 불구하고 아밀로이드 가설 (amyloid hypothesis)에 근거해 효과적인 치료제가 개발될 수 있을 것이라는 기대가 좌절되고 있다는 것입니다.

Why don’t we have better treatments?
더 나은 치료법을 얻지 못한 이유는 무엇인가?

From cause and mechanism on the one hand to effective treatment on the other is not always a straightforward step.
원인과 작용기전으로부터 효과적인 치료법을 도출하는 것은 쉽지 만은 않은 일입니다.

Several agents that have been subjected to clinical trial had inadequate preclinical data, poor brain penetration and a low therapeutic index, Dr Selkoe said.
셀쾨 박사는 임상 실험의 여러 참여자에게서 나타난 전임상 데이터가 부적합하며 그들의 치료 지수(therapeutic index)와 뇌 침투율(brain penetration)이 낮다고 설명합니다.

Further, most patients included in trials had late-mild to moderate AD. Trials conducted at an earlier stage in the disease have shown positive trends; and to have a major impact on the natural history of AD it may be necessary to intervene earlier still if – as suggested by neuropathology, amyloid PET imaging, and low CSF Aβ42 levels – amyloid starts to accumulate years or decades before the appearance of MCI.
또한 임상에 참여한 대부분의 환자들은 후기 경증(late-mild) 및 중등도 알츠하이머병을 앓고 있었습니다. 이 질병의 초기 단계에서 시행된 임상 시험에서는 이른 intervention일 수록 결과의 경향성이 훨씬 긍정적인 것으로 확인되었습니다. 알츠하이머병 진행을 억제하는데 유의미한 효과를 갖기 위해서는 초기 단계에 치료가 진행되어야 합니다. 질환 초기 단계는 아밀로이드 축적이 시작되는 시기로 MCI 발병 수년에서 수십년 전이며, 신경병리, 아밀로이드 PET 이미징, 낮은 CSF Aβ42 수치 등으로 확인할 수 있습니다.

The neuronal damage induced by soluble extracts of human AD brain can in some circumstances be prevented by a monoclonal antibody targeting β-amyloid, Dr Selkoe said. And there is also promise in a behavioral approach to modifying AD biology. Eight hours’ daily exposure of wild type mice to a complex environment of novel objects, which changes every day, provides exercise and cognitive enrichment. Such animals have remarkable resistance to β-amyloid.
셀쾨 박사는 알츠하이머병 환자 뇌의 가용성 분획 (dimer 또는 oligomer 형태의 아밀로이드 베타를 포함한)이 신경 손상을 일으킬 수 있는데, 특정 환경에서 이러한 신경독성이 베타-아밀로이드 단일클론 항체에 의해 예방될 수 있다고 설명합니다. 그리고 알츠하이머병에 대한 행동학적(behavioral) 접근법도 기대를 모으고 있습니다. 매일 변화하는 새로운 물체(noble object)가 있는 복잡한 환경에 정상 쥐(wild-type mouse)를 매일 8시간 노출시킨 결과 운동과 인지기능이 향상되었습니다. 이 동물들은 베타-아밀로이드에 대한 현저한 저항력을 가지고 있었습니다.

Dr Selkoe quoted the German philosopher, Arthur Schopenhauer, who said “all truths pass through three stages. First, it is ridiculed. Second, it is violently opposed. Third, it is accepted as being self-evident”.
셀쾨 박사는 독일 철학자인 아서 쇼펜하우어(Arthur Schopenhauer)의 명언을 인용하며 "모든 진리는 세 단계를 거치는데 처음에는 조롱을 받고, 이후에는 격렬한 반대에 부딪히며 결국 마지막으로는 자명한 것으로 받아 들여진다."고 설명합니다.

Advocates of beta-amyloid might agree that it is not yet clear where the hypothesis stands in this process, while its opponents might suggest that it will never achieve the status of “truth”.
베타-아밀로이드 가설을 지지하는 사람들은 이 가설이 세 단계 중 아직 어떤 단계에 있는지 확실치 않다는데 동의할 것입니다. 반면 이 가설에 반대하는 사람들은 이 가설이 결코 ‘진리’ 단계에 도달하지 못할 것이라 생각할 것입니다.

 

저희 담당자는 과학적 근거를 토대로 심포지엄의 주요 자료를 선정합니다. 본 페이지의 의견이 반드시 룬드벡의 의견을 반영하지는 않습니다.

참고문헌
  1. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun 1;8(6):595-608.
  2. Shankar GM, Li S, Mehta TH, Garcia-Munoz A, Shepardson NE, Smith I, Brett FM, Farrell MA, Rowan MJ, Lemere CA, Regan CM, Walsh DM, Sabatini BL, Selkoe DJ. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med. 2008 Aug;14(8):837-42.
  3. Yang T, Li S, Xu H, Walsh DM, Selkoe DJ. Large Soluble Oligomers of Amyloid β-Protein from Alzheimer Brain Are Far Less Neuroactive Than the Smaller Oligomers to Which They Dissociate. J Neurosci. 2017 Jan 4;37(1):152-163.
  4. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K. A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline. Nature 2012 Aug 2;488(7409):96-9.
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