우울증 17 10월, 2018 읽기 시간: 5 mins

주요우울장애의 발병기전과 영상 유전학

주요 우울장애의 발병기전으로 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등의 모노아민 신경 전달 물질 체계의 변화가 가장 널리 알려진 바 있으나, 우울증의 발병을 모노아민 가설만으로는 충분히 설명할 수 없으며 그 외 여러 병태생리학적 기전들이 작용하는 것으로 최근 여겨지고 있습니다 (1).

이에 시상하부 뇌하수체 부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis; HPA axis), 자율 신경계, 면역 체계, 글루타메이트(glutamate) 및 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid; GABA), 그리고 뉴론-글리아 상호 작용(neuron-glia interaction) 등 다양한 신체 체계들이 주요우울장애의 병태생리에 관여하는 것으로 제시되고 있습니다 (2). 또한 쌍둥이 연구들을 통해서 주요 우울장애 발병 위험의 30~40%는 유전적 요소가 작용하는 것으로 밝혀졌으며, 다수의 유전자들이 우울증 발병과 연관성이 있는 것으로 제시되었으나, 기존의 후보 유전자 연구(candidate gene study)들이 현재까지는 명확한 우울증 관련 유전자 및 특정 유전자-환경 상호 작용을 밝혀내지 못한 상태입니다 (3). 그러나 최근의 연구 결과들은 환경적인 스트레스와 유전자의 상호작용이 신경 내분비계, 자율 신경계, 및 면역 체계 등의 다양한 신체 체계들에 영향을 끼쳐, 궁극적으로 뇌의 구조와 기능의 변화가 초래되어 여러 우울 증세가 발현되는 것으로 보고하고 있습니다 (4).

 

2000년 정신과 질환을 대상으로 최신의 영상 기술을 적용한 첫 영상 유전학 연구가 발표된 이후 (5), 다수의 우울증 관련 영상 유전학 연구들이 시행되었으며, 주요우울장애 환자를 대상으로 특정 유전자 다형성을 다룬 연구들의 주요 소견은 다음과 같습니다.

① Tryptophan hydroxylase (TPH)는 세로토닌 합성 과정의 제한 효소로 TPH 유전자 다형성이 전전두엽 피질(prefrontal cortex), 전대상피질 (anterior cingulate cortex) 및 편도(amygdala) 부위의 구조, 기능 및 뇌 연결성과 연관성이 있는 것으로 제시되었습니다 (6, 7)

② 세로토닌 수용체(HTR1A, HTR2A) 유전자는 변연계(limbic system) 뇌 영역의 세로토닌 신경 전달에 영향을 미치며, 이 유전자 다형성은 해마(hippocampus)의 구조와 편도 및 중전두회(frontal middle gyrus) 영역의 기능과 연관성이 있는 것으로 보고 되었습니다 (8, 9).

③ 5-HTTLPR (serotonin-transporter-linked polymorphic region)은 세로토닌 수송체 유전자의 다형성 영역으로 세로토닌 수송체의 전사 및 세로토닌 신경전달을 조절하며, 스트레스와의 상호작용을 통하여 해마 및 편도의 구조 및 기능에 영향을 미치는 것으로 많은 연구들이 보고하였습니다 (10, 11).

④ 노르에피네프린 수송체 유전자 또한 노르에피네프린 신경 전달을 조절하며 이 유전자 다형성과 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex) 및 해마 부피와의 연관성이 제시되었습니다 (9, 12).

⑤ Catechol-O-methyltransferase (COMT)는 모노아민 분해 효소로 COMT 유전자 다형성은 모노아민 대사에 영향을 미치며, 미상핵(caudate)과 하전두회 (inferior frontal gyrus) 뇌 영역에서 우울증 진단과 유전자형 간의 상호 작용이 보고된 바 있습니다 (13).

⑥ Monoamine oxidase A (MAOA) 유전자 또한 모노아민 신경 전달을 조절하며 MAOA 유전자 다형성이 편도‐전전두엽 연결성에 영향을 미치는 것으로 보고 되었습니다 (14).

⑦ Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)는 시냅스 가소성 및 신경 발생에 중요한 역할을 는 영양 인자로서 BDNF 유전자 다형성은 BDNF 생성에 영향을 주며 다수의 영상유전학 연구들이 BDNF 유전자 다형성과 해마, 안와 전두 피질 (orbitofrontal cortex) 및 중전두회 부피, 그리고 중앙 전두 피질 (middle frontal cortex) 두께와의 연관성을 보고한 바 있습니다 (15-17).

⑧ HPA axis 관련 유전자들은 FK506‐binding protein 51 (FKBP51) 및 코르티코트로핀 분비 호르몬 (corticotropin‐releasing hormone) 수용체 1 유전자들이 있으며, 글루코코티코이드 (glucocorticoid) 수용체 민감도 및 글루코코티코이드 농도에 영향을 줌으로써 HPA axis negative feedback에 영향을 주는 것으로 알려져 있습니다 (18). 이 유전자들의 다형성은 편도, 해마상 융기 주위 (parahippocampus), 전대상피질, 섬(insula) 등의 뇌영역들의 구조와 기능에 영향을 주는 것으로 보고되었습니다 (19, 20).

⑨ 글루타메이트 신경전달에 영향을 미치는 유전자들은 D‐amino acid oxidase activator 및 solute carrier family 6 member 15 등이 있으며, 소뇌산정 (culmen), 중전두회, 측두회 (temporal gyrus) 및 parahippocampal cingulum 뇌 영역들의 기능과 유전자 다형성과의 연관성이 보고된 바 있습니다 (21, 22).

⑩ 레닌-안지오텐신-알도스테론계 (renin-angiotensin-aldosterone system) 관련 유전자들로 안지오텐신 전환 효소 (angiotensin‐converting enzyme) 및 1형 안지오텐신 II 수용체 유전자들이 있으며, 신경세포염증 및 HPA axis 활성화에 영향을 주는 것으로 알려져 있습니다. 이 유전자들의 다형성은 전방 띠이랑 (anterior cingulate gyrus), 측두회, 및 전측두 (frontotemporal) 뇌 영역들의 구조들과 연관성이 있는 것으로 보고되었습니다 (23, 24).

⑪ Apolipoprotein E (ApoE) 유전자의 알츠하이머병에서의 중요성은 널리 알려진 바 있으며, 노인 우울증 환자에서 ApoE 유전자와 해마 부피 및 기능 사이의 연관성 또한 보고되었습니다 (25).

⑫ Glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) 또한 신경 세포의 생성에 관여하는 효소로 GSK3β 유전자 다형성은 해마, 측두엽 및 전전두엽 영역들의 구조와 시상(thalamus), 후두엽 및 두정엽 영역들의 기능과 연관성이 있는 것으로 보고되었습니다 (26, 27).

 

각 유전자들의 다형성 간의 상승작용 또한 보고 되었으며 5‐HTR1A 및 5‐HTTLPR 유전자 다형성과 편도의 활성화와의 연관성 (8), 5‐HTTLPR, BDNF, 및 COMT 유전자 다형성과 전두-후두(fronto‐occipital) 영역 및 뇌량(corpus callosum) 구조와의 연관성 (28), 그리고 5‐HTR2A 및 MAOA 유전자 다형성과 중전두회 활성화 사이의 연관성이 보고되었습니다 (29). 최근 들어서는 많은 영상유전학 연구들이 전장유전체 연관(genome-wide association) 및 DNA 메틸화와 epigenetics에 집중하고 있으며 뇌 구조와 기능 측정을 넘어서는 다양한 영상 기법들을 사용하고 있습니다. 향후 더욱 발전된 영상유전학 연구 결과들이 주요우울장애의 명확한 발병기전을 밝히는 데에 기여할 것으로 기대합니다.

 

 

본 자료는 대한신경정신의학회 춘계학술대회에서 원은수 교수가 발표한 내용을 직접 정리한 것이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다.

참고문헌

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