임상연구와 실제 임상에서의 바이오마커

The correlation between cerebrospinal fluid (CSF) and Positron Emission Tomography (PET) biomarkers of tau differs according to the stage of Alzheimer’s Disease (AD). And, while neurodegeneration and cognition correlate strongly with retention of tau PET ligand 18FAV1451, they do not correlate with CSF tau. Two of many factors complicating the search for markers to select patients for early intervention and to monitor disease progression.

뇌척수액(CSF: cerebrospinal fluid)에서의 타우와 양전자 방출 단층 촬영(PET: Positron Emission Tomography)에서의 타우 바이오마커 간의 상관 관계는 알츠하이머병의 진행 단계에 따라 다르게 나타납니다. 신경퇴화와 인지기능은 타우 PET 리간드(ligand) 18FAV1451의 시그널 강도와 밀접하게 연관되어 있지만, 뇌척수액 타우와는 관련이 없습니다. 많은 요인들 중 두 가지가 조기 개입을 위한 환자 선별과 병의 진행과정 모니터를 위한 마커 발굴을 복잡하게 만드는 요인으로 작용합니다.

The distinction between disease state and disease stage illustrates the difficulty in establishing the role of potential biomarkers. Oskar Hansson (Clinical Memory Research Unit, University of Lund, Sweden) and colleagues recently compared people in three groups: cognitively healthy controls, patients with prodromal AD, and those with AD dementia.1
질병의 상태(disease state)와 질병의 진행 단계(disease stage)간의 차이점을 보면 가능성 있는 바이오마커의 역할을 수립하는 것이 왜 어려운지 알 수 있습니다. 오스카 한슨(Oskar Hansson, 스웨덴 룬드 대학 임상기억연구소)과 연구팀은 인지 능력이 정상인 대조군과 전구기(prodromal) 알츠하이머 환자, 알츠하이머 치매 환자를 시험군으로 놓고 비교하였습니다.1

CSF total‐tau (T-tau) and phosphorylated tau (P-tau) were increased in many cases of AD irrespective of the stage of their disease and even before tau aggregates were evident. So these markers may give useful information about “disease state”. In contrast, the tau PET ligand 18F‐AV‐1451 appears to act more as a biomarker of “disease stage” since it is increased in clinical stages of the disease and is associated with brain atrophy and cognitive decline, while CSF T-tau and P-tau are not.
질병의 진행 단계(disease stage)와 무관하게, 타우의 응집체가 분명하게 확인되기 전에도 뇌척수액의 총 타우량(t-tau)과 인산화 타우량(p-tau)의 증가가 대다수의 알츠하이머 환자에게서 관찰되었고, 이러한 마커는 질병의 상태(disease state)에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있습니다. 반면, 타우 PET 리간드 18F‐AV‐1451은 질병의 임상적 단계에 따라 증가하고, 뇌 위축과 인지 저하와 연관되어 있습니다. 따라서 이러한 연관성이 없는 뇌척수액의 총 타우량(t-tau)와 인산화 타우량(p-tau)과 다르게 질병의 진행 단계(disease stage)에 대한 바이오마커로 사용 가능합니다.

The CSF markers were highly correlated with each other, but only moderately with retention of 18F‐AV‐1451.
뇌척수액 마커들은 서로 간의 상관관계 정도는 높았으나, 18F‐AV‐1451 지표와의 상관관계는 보통 수준에 불과했습니다.

The role of BioFINDER
바이오파인더(BioFINDER)의 역할

Regional distribution patterns of increased 18F‐AV‐1451 have been characterized by Oskar Hansson and colleagues in prodromal and manifest AD patients from two Swedish studies.2
오스카 한슨과 연구팀은 전구성 알츠하이머(prodomal AD) 및 증상이 있는 알츠하이머(manifest AD) 환자를 대상으로 진행된 스웨덴의 두 연구에서 증가된 18F‐AV‐1451의 국소적인 분포 양상을 확인했습니다.2

Subjects and patients in the investigation included those taking part in the prospective, longitudinal  BioFINDER study (www.biofinder.se). Sixteen hundred patients with mild cognitive symptoms, dementia or Parkinsonian symptoms -- as well as cognitively healthy elderly controls -- have regular MRI and amyloid and tau PET scans, along with clinical and neuropsychological examinations. Their CSF and plasma are also analyzed.
연구 대상 및 환자에는 전향적(prospective)∙종적(longitudinal) 바이오파인더 연구(www.biofinder.se) 참여자가 포함되었습니다. 경도 인지 증상을 보이거나 또는 치매, 파킨슨 증후군을 앓는 환자들과 인지 기능이 정상인 건강한 노인 대조군까지 총 1,600명의 환자들에 대하여 정기적으로 MRI와 아밀로이드 및 타우 PET 스캔, 임상 및 신경심리학 검사를 실시하였으며, 뇌척수액과 혈장 또한 분석하였습니다.

Data was also obtained from participants in ADNI (the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) which is a multisite longitudinal biomarker study that has enrolled over 1,500 cognitively healthy elderly controls, patients with early or late mild cognitive impairment, and patients with early AD (www.adni-info.org).
또한, 인지 기능이 정상인 1,500여명의 건강한 노인 대조군과 초기 또는 후기 경도 인지 장애 환자, 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행된 다기관 종적 바이오마커 연구(Multisite longitudinal biomarker study)인 알츠하이머병 신경영상 프로그램(ADNI: Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)을 통해서도 데이터가 도출되었습니다(www.adni-info.org).

Hansson and colleagues’ analysis showed that the regional deposition of tau aggregates in AD affects essentially higher-order cognitive over primary sensory-motor networks.2
한슨과 연구팀의 분석결과 알츠하이머병에서 타우 응집체의 국소 침착은 일차 감각 운동 네트워크보다 본질적으로 고차원적인 인지 능력에 영향을 준다는 사실이 확인되었습니다.2

The final goal of all longitudinal studies is to better understand the connections between symptoms and pathology and to identify targets for existing and novel treatments.
모든 종적(longitudinal) 연구의 최종 목표는 증상과 병리의 연관성을 이해하고 기존 및 신규 치료 타깃을 파악하는 것입니다.

In the major trials to date, we have had suboptimal drug candidates, deficient target engagement, and a lack of downstream events to use as outcomes in what is a slowly progressive disease, Oskar Hansson said in his plenary address to the AAIC. It is probably also the case that treatments have been used too late.
오스카 한슨은 AAIC 기조연설에서 “지금까지의 연구에서 우리는 최적화 되지 못한 후보물질들만을 가지고 있었고, 약물 타깃에 대한 이해와 접근도 부족했으며, 서서히 진행되는 질환인 알츠하이머병에 대한 임상지표로 사용할만한 생물학적 과정에 대한 정보도 부족했다”고 발언했습니다. 또한 치료제를 너무 늦게 사용한 것일지도 모릅니다.

Ratios of biomarkers
바이오마커의 비율

But if we are to treat earlier – essentially in people who are asymptomatic – we must have reliable biomarkers to identify those at highest risk of developing dementia. We face problems deriving from the heterogeneity of AD. Above all, the need is to validate potential markers against some kind of gold standard.
그러나 증상이 나타나지 않는 사람들을 대상으로 초기에 치료를 진행하기 위해서는 치매 고위험군을 식별할 수 있는 확실한 바이오마커가 필요한데, 우리는 알츠하이머병이 이종적인 질환(heterogeneity)이라는 문제에 직면하게 됩니다. 무엇보다도 몇 가지 gold standard들과의 비교를 통한 마커 검증이 중요합니다.

The ratio of different isoforms of β-amyloid in CSF may help clinical work-up for AD.
뇌척수액에서 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 서로 다른 isoforms 비율은 알츠하이머의 임상정밀검사에 도움이 될 수 있습니다.

Studies have correlated markers with each other and – in an attempt to establish validity -- with possible gold standards such as imaging evidence of atrophy, or clinical or post mortem measures of AD.
여러 연구에서 위축의 영상증거 또는 알츠하이머의 임상 또는 사후측정과 같은 gold standard들에 대한 타당성 검증을 위해 마커들을 연관시켰습니다.

Amyloid PET correlates well with plaque pathology, as does CSF β-amyloid; and there is good concordance between CSF amyloid β42 and amyloid PET. However, we may have to consider the ratios between various marker isoforms to optimize our diagnostic efforts. 
아밀로이드 PET는 뇌척수액의 베타-아밀로이드와 마찬가지로 플라크 병리(plaque pathology)와 연관성이 있으며, 뇌척수액 아밀로이드 β42와 아밀로이드 PET도 서로 높은 상관성을 보이는 것으로 나타났습니다. 하지만 진단을 최적화하기 위해서는 다양한 마커 이소형 간의 비율도 고려해야 합니다.

Recent work from Dr Hansson and colleagues suggests that the CSF Aβ42/Aβ40 and Aβ42/Aβ38 ratios are better predictors of abnormal amyloid PET than CSF Aβ42 alone. The ratios reflect AD-type pathology better, allowing the detection of brain amyloid deposition in people with prodromal AD and distinguishing between AD- and non-AD dementias.3
한슨 박사와 연구팀의 최근 연구에 따르면, 뇌척수액의 Aβ42 / Aβ40 비율 및 Aβ42 / Aβ38 비율이 뇌척수액Aβ42 단독보다 비정상 아밀로이드 PET의 예측인자로 제안되었습니다. 이 비율은 알츠하이머형 병리를 보다 잘 반영하여 전구성 알츠하이머(prodomal AD) 환자의 뇌에서 아밀로이드 침착을 확인하고, 알츠하이머와 비 알츠하이머 치매를 구분할 수 있도록 해줍니다.3

New markers of degeneration
Degeneration에 대한 새로운 마커

We have seen enormous expansion in research into the prospects for early diagnosis using CSF biomarkers, MRI assessment of hippocampal volume, and molecular imaging of β-amyloid and tau in the brain. Before we can implement biomarkers more widely, we need to agree on appropriate criteria for their use.
뇌척수액 바이오마커와 MRI를 이용한 해마 크기 측정, 뇌의 베타-아밀로이드 및 타우의 분자 이미징을 통한 조기진단을 위한 연구는 많은 발전을 거듭해왔습니다. 더 광범위하게 바이오마커를 적용하기에 앞서서 이에 대한 적절한 기준을 수립하는 것이 필요합니다.

We must also deal with the problem of differences between labs, Dr Hansson said. This will require standardized protocols for the collection, handling and storage of samples.
한스 박사는 또한 실험실 간 차이점에 대한 문제를 해결해야 한다고 말합니다. 이를 위해서는 표본의 수집, 취급 및 보관에 있어서 표준화된 절차가 마련되어야 합니다.

The Global Consortium for Biomarker Standardization is now addressing these challenges.
바이오마커 표준화를 위한 글로벌 컨소시엄(Global Consortium for Biomarker Standardization)이 이러한 문제를 해결하기 위해 노력하고 있습니다.

Also looking to the future, we can hope for novel biomarkers of neurodegeneration. For example, Dr Hansson and colleagues have looked at the relationship between CSF and plasma levels of neurofilament light (NFL, one of the filaments found in neurons) and neurogranin (Ng).
또한 향후 신경 퇴화의 새로운 바이오마커를 기대해 볼 수 있습니다. 예를 들어, 한슨 박사와 연구팀은 뇌척수액과 neurofilament light(NFL, 뉴런에서 발견되는 필라멘트 중 하나)과 neurogranin(Ng)의 혈장 농도 사이의 관계를 조사했습니다.

They studied whether NFL, Ng, T-tau and P-tau levels in CSF and NFL in plasma were associated with brain atrophy in different stages of the disease: mild cognitive impairment subjects, AD subjects with and without Aβ pathology, and cognitively normal subjects.4
연구팀은 뇌척수액의 NFL, Ng, T-tau, P-tau 레벨 및 혈장의 NFL 레벨과 뇌의 위축 (brain atrophy)과의 관련성을 여러 단계의 알츠하이머병 질환 단계 (경도인지장애, 아밀로이드 베타 병인이 있거나 또는 없는 알츠하이머병 환자, 정상인)에서 연구하였습니다.4

In all groups, CSF levels of NFL correlated with brain atrophy; and plasma NFL was associated with atrophy in people with symptomatic disease. In contrast, Ng seemed linked to regional brain atrophy only in patients with amyloid pathology.
모든 그룹에서 뇌척수액 내의 NFL 레벨이 뇌 위축과 관련이 있었고, 증상이 있는 환자에서는 혈장 NFL이 뇌 위축과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 반면, Ng는 아밀로이드 병증이 있는 환자에서만 국소적인 뇌 위축과 관련이 있는 것으로 보였습니다.

저희 담당자는 과학적 근거를 토대로 심포지엄의 주요 자료를 선정합니다. 본 페이지의 의견이 반드시 룬드벡의 의견을 반영하지는 않습니다.

참고문헌
  1. Mattsson N, Schöll M, Strandberg O, Smith R, Palmqvist S, Insel PS, Hägerström D, Ohlsson T, Zetterberg H, Jögi J, Blennow K, Hansson O. 18F-AV-1451 and CSF T-tau and P-tau as biomarkers in Alzheimer's disease. EMBO Mol Med. 2017 Sep;9(9):1212-1223.
  2. Hansson O, Grothe MJ, Strandberg TO, Ohlsson T, Hägerström D, Jögi J, Smith R, Schöll M. Tau Pathology Distribution in Alzheimer's disease Corresponds Differentially to Cognition-Relevant Functional Brain Networks. Front Neurosci. 2017 Mar 31;11:167.
  3. Janelidze S, Zetterberg H, Mattsson N, Palmqvist S, Vanderstichele H, Lindberg O, van Westen D, Stomrud E, Minthon L, Blennow K; Swedish BioFINDER study group, Hansson O. CSF Aβ42/Aβ40 and Aβ42/Aβ38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Jan 1;3(3):154-65.
  4. Pereira JB, Westman E, Hansson O; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Association between cerebrospinal fluid and plasma neurodegeneration biomarkers with brain atrophy in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2017 Oct;58:14-29.
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