[APA 2018] VAST-D 임상시험: 주요우울장애 치료의 최적화

Less than one-third of patients with major depressive disorder (MDD) achieve remission with their first antidepressant treatment. The Veterans Affairs (VA) Augmentation and Switching Treatments for Improving Depression Outcomes (VAST-D) study randomized 1522 military veterans in the US with a diagnosis of MDD who were unresponsive to at least one antidepressant course (meeting minimal standards for treatment dose and duration) to one of three commonly used next-step treatment options to determine their relative effectiveness and safety. A small beneficial effect was demonstrated at 12 weeks for those augmenting their index antidepressant treatment with an atypical antipsychotic (a partial D2 agonist) medication.
주요우울장애(MDD) 환자의 3분의 1 미만만이 첫번째 항우울제 치료를 통해 관해에 도달합니다. 미국 보훈부의 우울증 결과 개선을 위한 치료 강화요법 및 교체요법(Veterans Affairs (VA) Augmentation and Switching Treatments for Improving Depression Outcomes, VAST-D) 연구는 한 가지 이상의 항우울제 치료(치료 용량과 기간에 대한 최소 기준을 만족하는)에 반응을 보이지 않았던 주요우울장애 진단을 받은 1522명의 미국 재향 군인들을 대상으로 하였습니다. 이들은 일반적인 다음 단계 치료 방안 세 가지 중 한 가지 군으로 무작위 배정되었으며, 치료 방안들의 상대적인 효과와 안전성을 판단하고자 하였습니다. 지표 항우울제 치료를 비정형 항정신병 약물(D2 부분적 효능제)로 강화시킨 환자의 경우, 12주째에 약간의 유익한 효과가 입증되었습니다.

Augmentation resulted in a modest statistically significantly increased likelihood of remission compared with switch

강화요법은 교체요법에 비해 관해 가능성을 통계적으로 유의하게 보통 정도로 증가시켰습니다.

The augmentation group had higher rates of both response and remission

강화요법 군이 반응 및 관해 모두에서 더 높은 비율을 나타냈습니다.

The primary data were published in JAMA in 2017.1 An editorial in JAMA noted some important questions that remained, however, including whether MDD comorbid with post-traumatic stress disorder (PTSD) or anxiety may have potentially favored one of the treatment options of VAST-D.2The VAST-D investigators presented further analyses, addressing the effects of PTSD comorbidity, anxiety, mixed features and medical comorbidity on treatment outcome coupled with longer-term results from the VAST-D study at APA 2018.
2017년 JAMA에 일차 연구결과가 발표되었습니다.1 하지만 JAMA의 사설은 VAST-D의 치료 방안 중 하나가 외상 후 스트레스 장애(PTSD)나 불안을 동반한 주요우울장애 치료에 긍정적인 반응을 유도할 수 있는지를 포함해, 몇 가지 중요한 의문점이 남아 있음을 언급했습니다.2 VAST-D 연구자들은 2018년 APA에서 VAST-D 임상시험의 장기 결과와 함께 PTSD 동반, 불안, 혼합된 특징, 그리고 의학적 동반질환이 치료 결과에 미치는 영향을 다루는 추가적인 분석을 제시하였습니다.

VAST-D was a 35-site Veteran Affairs (VA) Cooperative Study funded by the VA Office of Research and Development and carried out between December 2012 and August 2015.
VAST-D는 2012년 12월부터 2015년 8월까지 VA 연구개발부(VA Office of Research and Development) 재정 지원을 받아 35개 기관에서 실시한 미국 보훈부(VA) 합동 임상시험입니다.

1522 veterans, 85% men, with severe non-psychotic MDD who had not achieved optimal response after an adequate trial with their clinician’s choice of antidepressant monotherapy were randomized to one of three commonly used next-step treatment options:
임상의가 선택한 항우울제 단일요법을 이용하여 적절한 치료를 실시한 후, 충분한 반응에 도달하지 못한, 정신병이 아닌 중증의 주요우울장애 환자 1522명의 재향 군인(85%가 남성)을 일반적으로 사용되는 다음 단계 치료 방안 3가지 중 한 가지 군으로 무작위 배정하였습니다:

  • switch to an aminoketone antidepressant (SWI)
  • 아미노케톤 항우울제로 교체(SWI,교체)
  • combination of the index antidepressant with an aminoketone antidepressant (COM)
  • 지표 항우울제와 아미노케톤 항우울제 병용(COM,병용)
  • augmentation of the index antidepressant with an atypical antipsychotic medication (AUG)
  • 지표 항우울제를 비정형 항정신병 약물로 강화(AUG,강화)

The results showed that AUG resulted in a modest statistically significantly increased likelihood of remission during 12 weeks of treatment compared with SWI.1
그 결과에 따르면, 교체와 비교해 강화는 12주 치료 기간 동안 관해 가능성을 통계적으로 유의하게 약간 증가시킨 것으로 확인되었습니다. 1

Anxiety was more frequent in the SWI (24.3%) and COM (22.5%) groups, and akathisia (14.9%), somnolence (14.5%), and weight gain (5.7%) were more frequent in the AUG group.1
불안은 교체(24.3%)와 병용(22.5%) 군에서 더 자주 발생했고, 정좌불능(14.9%), 기면증(14.5%), 체중 증가(5.7%)는 강화군에서 더 자주 발생했습니다. 1

Remission does not necessarily occur within 12 weeks
관해가
반드시 12 내에 나타나는 것은 아닙니다.

Sidney Zisook, Professor of Psychiatry, University of California, San Diego, CA, emphasized that most antidepressant treatment trials only last 8 to 12 weeks, but depression is a long-term illness and the goal is to maintain relapse prevention.
캘리포니아주 샌디에고의 캘리포니아대학교, Sidney Zisook 정신의학과 교수는 대부분의 항우울제 치료 임상시험 기간이 8~12주에 불과하지만, 우울증은 오랜 기간 동안 지속되는 질병이며, 목표는 재발 방지를 유지하는 것이라고 역설했습니다.

Among those who had not remitted at 12 weeks, 60% remitted during the continuation phase
12주째에 관해를 보이지 않은 환자 중에서 60%의 환자가 지속기 중에 관해에 도달하였습니다.

He highlighted the following important findings from analyses of the 725 patients who continued VAST-D beyond 12 weeks:
Zisook교수는 12주 이후까지 VAST-D 연구를 지속한 725명의 환자에 대한 분석에서 도출된 다음과 같은 중요한 결과를 강조했습니다:

  • relapse rates do not depend on the treatment and was similar (38–40% at 6 months)
  • 재발률은 치료법에 의존적이지 않았으며, 세 그룹 모두에서 유사하게 나타났습니다 (6개월째 38~40%).
  • remission in the acute phase was associated with a lower risk of relapse in the continuation phase
  • 급성기 관해는 지속기 재발 위험 감소와 관련이 있었습니다.
  • among those who had not remitted at 12 weeks, 60% remitted during the continuation phase
  • 12주째에 관해에 도달하지 못한 환자 중에서, 60%가 지속기에서 관해에 도달하였습니다.
  • similar improvements in symptoms of depression, anxiety, suicidal ideation and quality of life by 36 weeks were seen in all three treatment groups
  • 36주까지 우울증 증상, 불안, 자살 생각 및 삶의 질 등에 대한 개선 효과는 세 치료군 모두에서 유사하게 관찰되었습니다.

PTSD comorbidity did not affect the results of VAST-D
PTSD 동반이환은
VAST-D 결과에 영향을 미치지 않았습니다.

PTSD is a common comorbidity in MDD, said Somaia Mohamed, Associate Director of the Northeast Program Evaluation Center and Associate Clinical Professor in the Yale Department of Psychiatry.
Northeast Program Evaluation Center 부소장이자 예일대학교 정신과 부교수인 Somaia Mohamed는 PTSD가 주요우울장애와 흔히 동반되는 질환이라고 말했습니다.

In VAST-D, AUG increased the likelihood of remission, but 47% of these patients also had PTSD. The question is whether this high rate of comorbid PTSD favored AUG over the other treatment options, noted Dr Mohamed.
VAST-D임상시험에서, 강화가 관해 가능성을 증가시켰지만, 이 환자 중 47%가 PTSD 질환을 가지고 있었습니다. Mohamed교수는 이러한 높은 PTSD 동반이환 비율에 의해, 강화그룹에서 보다 긍정적인지가 결과가 나오는지가 의문점이라고 말했습니다.

In order to assess this question, Dr Mohamed carried out detailed analyses of the data to identify differences in the baseline characteristics and outcomes of patients with MDD and those with MDD and PTSD, and between the treatment options.
이 질문을 풀어내기 위해, Mohamed교수는 주요우울장애 환자, 그리고 주요우울장애와 PTSD 동반이환 환자의 베이스라인 특징과 평가결과에서 나타나는 차이, 그리고 치료 방법 간 차이를 확인하기 위해 자세한 자료 분석을 수행했습니다.

The results, that have been submitted for publication, lead to the conclusion that PTSD comorbidity did not affect the results of VAST-D and should not limit the generalizability of the findings of VAST-D.
출판을 위해 제출되었던 결과에 따르면, PTSD 동반이환은 VAST-D 연구결과에 영향을 미치지 않았으며, VAST-D 연구에서 발견한 사실들의 일반화를 제한하지 않아야 한다는 결론에 도달했습니다.

Effect of anxiety, mixed features and medical comorbidity on treatment outcome
불안, 혼합된 특징 및 의학적 동반이환이 치료 결과에 미치는 영향

Higher anxiety was associated with lower rates of remission
높은 불안은 낮은 관해율과 연관되어 있었습니다.

Lori Lynne Davis, Clinical Professor of Psychiatry and Behavioral Neurobiology, University of Alabama, AL, presented her analyses of the VAST-D data to determine the effects of anxiety, mixed features and medical comorbidity on overall treatment outcome and/or response to specific interventions. They demonstrate that:
앨라배마주, 앨라배마 대학교, 정신의학 및 행동 신경생물학과 Lori Lynne Davis임상교수는 불안, 혼합된 특징 및 의학적 동반이환이 전체 치료 결과 및/또는 특정 중재에 대한 반응에 미치는 영향을 판단하기 위해 VAST-D 자료 분석을 제시했습니다. 그 분석 결과는 다음과 같습니다:

  • comorbid anxiety was prevalent, and higher anxiety was associated with lower rates of remission
  • 불안이 동반되는 경우가 많았으며, 높은 불안은 낮은 관해율과 연관되어 있었습니다.
  • the presence of mixed features at baseline was a potentially meaningful moderator of treatment
  • 베이스라인 시점에 보이는 혼합된 특징이 잠재적으로 유의미한 치료 조절인자였습니다
  • baseline severity of medical comorbidity was not associated with rate of remission except in the subgroup with severe medical comorbidity, for whom remission was more likely for those in the AUG group
  • 의학적 동반이환의 베이스라인 중증도는 관해율과 관련이 없었지만, 중증 의학적 동반이환이 있는 하위그룹은 예외로, 이러한 하위군에서는 강화군에서 관해 경향성이 더 높았습니다.

Use of antidepressant response trajectories to predict remission
관해
예측을 위한 항우울제 반응 궤도(antidepressant response trajectories) 이용

Paul B. Hicks, Professor of Psychiatry and Behavioral Science, Texas A&M College of Medicine, TX, explained how charting the 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated (QIDS-C16) score against duration of treatment for each patient results in between six and nine response trajectories, which can be used to optimize treatment.
텍사스주, 텍사스 A&M의과대학, 정신의학 및 행동과학과 Paul B. Hicks교수는 각 환자의 치료 기간 대비 16가지 항목의 QIDS-C16(Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated) 점수를 도표로 작성하여 치료 최적화를 위해 사용될 수 있는 결과를 6가지, 9가지 반응 궤도 간에 어떻게 도출하는지 설명했습니다.

Professor Hicks’ analysis of the trajectories for different treatment groups showed:
다른 치료군의 궤도에 대한 Hicks교수의 분석은 다음과 같은 결과를 보여주었습니다:

  • AUG treatment was more likely to be associated with the remitter group (details below)
  • 강화 치료군에서 관해율이 높았습니다(상세 내용 아래 참고)
  • COM and SWI treatment was more likely to be associated with the non-responders outcome group
  • 병용과 교체 치료군에서 비반응자 비율이 높았습니다.

Remission rates at 12 weeks were 22.3% (SWI), 26.9% (COM) and 28.9% (AUG). The AUG group exceeded the SWI group in remission rates (relative risk 1.3; p=0.02), however, other remission comparisons were not significant. The AUG group had higher rates of response (74.3%) than either the SWI (62.4%) or COM (65.6%) treatment groups.
12주째 관해율은 22.3% (교체), 26.9% (병용), 28.9% (강화)였습니다. 강화군이 교체 군보다 더 높은 관해율을 보였습니다(상대위험도 1.3; p=0.02). 하지만 다른 그룹들 비교에서는 관해율의 차이가 유의하지 않았습니다. 강화군의 반응율(74.3%)은  교체(62.4%) 또는 병용(65.6%) 치료군보다 더 높게 나타났습니다.

Treatment group allocation did not affect the trajectory group assignment.
치료군 배정은 궤도군 배정에 영향을 미치지 않았습니다.

Early improvement was more likely to be associated with remission, and Professor Hicks considered whether the data could be used to predict remission. He explained that the chance of remission for patients on the worst trajectory was less than 8%.
초기 개선은 관해가 나타날 가능성이 더 높았으며, Hicks교수는 관해를 예측하는 데에 이러한 자료를 이용할 수 있는지 고려했습니다. 가장 나쁜 궤도에 있는 환자의 관해율은 8% 미만이라고 Hicks교수는 설명했습니다.

Professor Hicks showed a significant effect of treatment allocation on the response trajectory and that AUG patients were more likely to remit.
Hicks교수에 따르면, 치료군 배정이 반응 궤도에 유의한 영향을 미치며, 강화 환자가 관해 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다.

Wealth of VAST-D data enables person-centered base analysis
방대한 VAST-D
자료가 사람 중심 기반 분석(person-centered base analysis) 가능하게 합니다.

John Rush, Adjunct Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University School of Medicine, Durham, NC closed the session by highlighting the heterogeneity of response to antidepressant treatment and the importance of developing tools to predict outcome for patients.
노스캐롤라이나 더럼, 듀크 의과대학교, 정신의학 및 행동과학과 외래 교수인 John Rush는 항우울제 치료에 대한 반응이 이질적(환자마다 차이가 큰)이며 환자 결과를 예측하기 위한 도구 개발이 중요하다는 점을 강조하면서 본 세션을 마무리했습니다.

He further highlighted the richness of the data provided by VAST-D and the opportunities they provide for developing person-centered analyses.
또한, Rush 교수는 VAST-D를 통해 제공되는 자료가 방대하며, 이러한 자료가 개별환자 중심의 분석을 개발할 수 있는 기회를 제공한다고 강조했습니다.

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 학술대회 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다

참고문헌
  1. Mohamed S, et al. JAMA 2017;318(2):132-45.
  2. Fava M. JAMA 2017,318(2):126-8.
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