분자 메커니즘은 유전자-환경 상호작용을 뒷받침합니다

Polygenic risk factors interact with the environment to increase vulnerability to depression. Do molecular events caused by exposure to stress hormones help us understand this complex interaction? Progress in Mind heard Elisabeth Binder, Director of the Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany, discuss the topic.

다유전자(Polygenic) 위험인자는 환경과 상호작용하여 우울증에 대한 취약성을 높입니다. 스트레스 호르몬에 노출되어 시작된 분자적 기전이 이러한 복잡한 상호작용을 이해하는 데 도움을 줄까요? Progress in Mind는 독일 뮌헨 Max Planck 정신의학연구소장인 Elisabeth Binder가 이 주제에 대해 논의한 바를 정리했습니다.

Adverse events such as abuse in childhood are closely related to risk of psychiatric disorder in adulthood. But the effects of such experiences are modulated by genetic factors. Can we begin to understand the daunting complexity of this interaction by looking at the stress hormone system, which is often dysregulated in psychiatric disorders?

아동기 학대와 같은 부정적인 사건들은 성인기 정신 질환의 위험과 밀접하게 관련이 있습니다. 하지만 이러한 경험이 미치는 영향은 유전적인 요인에 의해 조절이 됩니다. 정신질환이 있는 경우 종종 조절되지 않는 스트레스 호르몬 시스템을 살펴봄으로써 이러한 복잡한 상호작용을 이해할 수 있을까요?

The glucocorticoid receptor is a nuclear receptor which engenders a transcriptome-wide stress response in the cell. It is now clear that exposure to the stress hormone also remodels the epigenetic landscape, mostly through a decrease in DNA methylation.

당질코르티코이드 (glucocorticoid) 수용체는 핵수용체로, 세포 안에서 전사체(transcriptome-wide)의 스트레스 반응을 이끌어냅니다. 스트레스 호르몬에 노출되는 경우 후성유전학적 부분(epigenetic landscape)을 리모델링하며, 이는 주로 DNA 메틸화 감소를 통해 일어난다는 사실이 명확히 알려져 있습니다.

Such changes, which (among other possible effects) had implications for neuronal differentiation were evident even after a washout period of twenty days. Effects were long lasting and seem capable of altering the impact of subsequent adverse stress-related events over a lifetime.

신경분화(neuronal differentiation)에 영향(다른 가능한 영향 중)을 미쳤던 이러한 후성유전학적 변화는 20일의 washout period 이후에도 분명하게 나타났습니다. 변화에 의한 영향은 오래 지속되었으며, 이후의 부정적인, 스트레스 관련 사건이 미치는 영향을 변화시킬 수 있는 것처럼 보였습니다.

Basic molecular mechanisms are a good place to start when trying to understand complex gene-environment interactions

기초 분자 메커니즘은 복잡한 유전자-환경 상호작용을 이해하고자 할 때 좋은 시작점입니다  

SNPs interact with early trauma to predict mood and anxiety disorders

SNP는 초기 트라우마와 상호작용하여 기분장애와 불안장애를 예측합니다

Such insights prompted work on multipotent human hippocampal progenitor cells. These cells react to glucocorticoids and so may represent a good model of early exposure to stress. In this model, exposure to dexamethasone produced the expected epigenetic changes in DNA methylation.

이러한 관점에서 다분화능 인간 해마 전구세포(hippocampal progenitor cell)에 대한 연구를 착수했습니다. 이러한 세포들은 당질코르티코이드에 반응하기 때문에 스트레스 노출 초기에 대한 좋은 모델이 될 수 있습니다. 이 모델에 당질코르티코이드 계열인 덱사메타손 (dexamethasone)을 반응시켰을 때 후성유전학적 변화로 예상하였던 DNA 메틸화 등의 변화가 나타났습니다.

Importantly, these changes were found to be located in gene enhancer regions that are relevant both to brain development and to risk of mood disorders. Demethylation seems to prime genes to be more reactive to future stress.

중요한 점은, 이러한 변화가 뇌발달장애 및 기분장애 모두와 관련이 있는 유전자 증강인자(gene enhancer) 부위에 위치하는 것으로 확인되었다는 것입니다. 탈메틸화는 향후 스트레스에 더 반응을 잘하도록 유전자를 준비시키는 과정으로 생각됩니다.

But genetic variation modulates the epigenetic response to glucocorticoid activation and to changes in transcription. And it is revealing that SNPs linked by genome-wide association studies to increased risk of depression are found in the loci showing methylation changes. This association may show – at a molecular level – how the risk of stress-related disorders is determined by both environmental and genetic factors.

하지만 유전적 변이는 당질코르티코이드 활성 및 전사의 변화에 대한 후성유전학적 반응을 조절합니다. 유전체 연관분석(GWAS; genome-wide association study)을 통해 우울증의 위험 증가와 연관된 SNP는 메틸화 변화를 보이는 유전자자리에서 발견된다는 점이 밝혀졌습니다. 이러한 연관성을 통해 스트레스와 관련된 장애 발병 위험이 환경 및 유전 인자 모두에 의해 어떻게 결정되는지를 분자 수준에서 알 수 있습니다.

There are certainly many non-glucocorticoid mechanisms that influence an individual’s vulnerability or resilience to mental health problems, Professor Binder concluded. But glucocorticoids do seem able to prime an organism to respond differently to stress.

Binder 교수는 정신건강문제에 대한 개인의 취약성이나 회복력에 영향을 미치는 기전으로는 당질코르티코이드와 관련이 없는 많은 다양한 기전이 존재한다는 결론을 내렸습니다. 하지만 당질코르티코이드는 유기체마다 스트레스마다 다르게 반응하도록 돕는 것으로 보입니다.

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다
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