이제는 무증상 알츠하이머병 환자를 대상으로 항타우 중재치료를 시험할 때가 아닐까요?

The microtubule-associated protein tau is a major component of the neurofibrillary tangles (NFT) of Alzheimer’s disease (AD), and tau pathology is more closely correlated with progression of cognitive impairment than the amyloid-beta (Aβ) pathology that precedes it. The challenges to address when developing anti-tau interventions for AD and whether anti-tau clinical trials should now be carried out for preclinical (asymptomatic) AD were discussed at AAIC19.

미세소관(microtubule)과 관련된 단백질인 타우(tau)는 알츠하이머병(AD)에서 발견되는 신경 섬유 매듭(NFT, neurofibrillary tangle)의 주요 구성 요소이며, 타우 병리는 선행하여 나타나는 아밀로이드 베타(Aβ, amyloid-beta) 병리보다 인지 장애의 진행과 더 밀접한 연관이 있습니다. 2019년 알츠하이머협회 국제 컨퍼런스(AAIC19)에서는 알츠하이머병을 위한 항타우(anti-tau) 중재 치료 개발 시기와 아직 증상이 나타나지 않은 잠재적 알츠하이머병 환자 대상의 항타우 임상 시험 실시 여부에 관한 사안을 논의했습니다.

The tau timeline

타우의 역사

Neurofibrillary tangles (NFT) and tau correlate well with clinical progression in AD

신경섬유 매듭과 타우는 알츠하이머병의 임상적 진행과 밀접한 관련이 있습니다

In 1975, tau was identified as a microtubule assembly factor, and in 1985 tau was identified as the major component of NFT. NFT correlate well with clinical progression in symptomatic AD.

타우는 1975년 미세소관의 결합 요소 중 하나로 발견되었으며, 1985년 NFT의 주요 구성 요소로 확인되었습니다. NFT는 증상이 있는 알츠하이머병의 임상적 진행과 연관성이 높습니다.

Tau aggregates were found to be hyperphosphorylated in 1986, suggesting that tau in Alzheimer brain is an abnormally phosphorylated protein component of paired helical filaments.1

1986년에는 타우 응집물이 과인산화되어 있다는 사실이 밝혀졌는데, 이는 알츠하이머병이 발병한 뇌의 타우가 쌍 나선형 필라멘트의 비정상적으로 인산화된 단백질임을 의미합니다.1

The first tau-specific positron emission tomography (PET) tracer was developed in 2011, and tau images were subsequently found to recapitulate Braak pathological staging.2

타우 특이적 양전자 방출 단층촬영(PET) 표지자(tracer)가 2011년 최초로 개발되었으며, 그리고 타우 영상들이 브락 병리학적 병기(Braak pathological staging)를 따르는 것으로 확인되었습니다.2

Tau was also found to be involved in a process in which misfolded tau aggregates are released from presynaptic neurons and taken up by postsynaptic neurons where they act as seeds to form additional tau aggregates.3

또한 타우는 잘못 접힌(misfolded) 타우 응집물이 시냅스 전 뉴런에서 방출된 후 시냅스 후 뉴런에게 흡수되는 과정에 참여한다는 사실이 밝혀졌는데, 여기서 타우 응집물은 추가적인 타우 응집체 형성의 근원으로 작용합니다.3

 

Why target tau?

타우가 표적이 되는가?

There is a need for better treatments to change people’s lives earlier

사람들의 삶의 변화를 앞당기기 위해서는 보다 나은 치료법이 필요합니다

AD represents a huge unmet need worldwide. It is the only cause of death among the top ten in the USA for which there is no treatment to prevent, cure, or even slow progression. Meanwhile one in nine people over 65 years of age, and one in three over 85 years of age have AD, and AD is the sixth leading cause of death across all ages in the US.

알츠하이머병에 관해서는 아직 충족되지 않은 수요가 전 세계적으로 상당히 많습니다. 미국의 10대 주요 사망 원인 중에서 예방이나 치료, 심지어 진행 속도를 늦추는 방법조차 없는 원인으로는 알츠하이머병이 유일합니다. 65세 초과 인구 중 1/9, 85세 초과 인구 중 1/3은 알츠하이머병을 앓고 있으며, 알츠하이머병은 미국 내 전 연령에 대해 주요 사망 원인 중 6위에 해당합니다.

Multiple clinical trials have targeted Aβ but have been unsuccessful. There is therefore an urgent need to investigate alternative promising targets such as the multiple tau targets. Current studies already in progress are investigating active and passive immunotherapies to prevent pathological tau aggregation and stabilize microtubules.

그동안 여러 임상 시험에서 Aβ를 표적으로 삼아 연구를 진행하였으나, 성공적인 결과를 얻지 못했습니다. 이에 따라 다중 타우 표적과 같이 성공 가능성이 높은 대안 표적들을 연구하는 것이 시급합니다. 현재 진행 중인 여러 연구에서는 병리학적 타우 응집 예방과 미세소관 안정화를 위한 능동 및 수동 면역 요법을 연구하고 있습니다.

 

Tau-based therapy clinical trial design challenges are similar to those encountered for Aβ based therapies

타우 기반 치료제 임상 시험 설계가 직면할 도전은 Aβ 기반 치료제가 맞닥뜨렸던 것과 유사합니다

Which stage of the AD trajectory should be targeted?

알츠하이머병의 진행 단계 중 어느 단계를 표적으로 삼아야 하는가?

Despite their failure to achieve meaningful clinical outcomes, the clinical trials targeting Aβ have provided many learnings for designing future clinical trials for AD, for example in terms of:

Aβ가 표적이었던 임상 시험들은 비록 유의미한 결과를 얻지 못했지만, 앞으로 알츠하이머병 임상 시험을 설계할 때 적용할 만한 다음과 같은 몇 가지 교훈을 남겼습니다.

  • which stage of AD to target (ie, preclinical/asymptomatic, mild cognitive impairment, or dementia)
  • patient identification and selection
  • developing pharmacodynamic measures that accurately measure target engagement
  • choice of reliable biomarkers to monitor and measure response
  • designing adaptive trials to improve ability to adjust as data are analyzed
  • development of clinically meaningful outcome measures
  • 알츠하이머병 병기 중 표적이 되는 단계(임상증상 발현 전/무증상, 경도인지장애, 치매 등)
  • 환자 확인 및 선정
  • 표적에 대한 약물 작용 여부(target engagement)를 정확하게 측정하는 약력학적 측정방법 개발
  • 반응을 모니터링 및 측정하는 신뢰도 높은 바이오마커 선택
  • 데이터 분석 결과에 따라 조정하는 능력을 개선한 적응적 임상 시험 설계
  • 임상적으로 의미 있는 결과 측정법 개발

 

Which form of tau should be targeted?

어떤 형태의 타우를 표적으로 정해야 하는가?

Tau is an important target, but factors that need special consideration when developing an anti-tau intervention include:

타우는 중요한 표적이지만, 항타우 중재 치료법 개발 시 다음과 같은 사항을 특별히 고려해야 합니다.

  • which form of tau should be targeted — hyperphosphorylated tau, total tau, tau conformation, tau fragments or tau-related mechanisms such as membrane stabilization?
  • where should tau be targeted — intracellularly or extracellularly?
  • what is the risk for adverse effects and how can it be mitigated?
  • should the intervention be for asymptomatic or symptomatic patients?
  • 표적으로 정할 타우의 형태: 과인산화 타우, 총 타우(total tau), 타우 구조, 타우 단편, 또는 막 안정화 등의 타우 관련 메커니즘
  • 타우에서 표적이 되는 위치: 세포 내 또는 세포 외
  • 부작용 위험 및 완화 방법
  • 중재 치료의 대상이 무증상 환자인지 혹은 증상이 발생한 환자인지 여부

 

Among the attendees attending the meeting, 79% agreed with the statement that there is enough scientific rationale to try anti-tau interventions in asymptomatic (preclinical) AD.
However, only 45% agreed with the statement that the field is ready with robust methods for patient identification and reliable biomarkers to monitor progress to try anti-tau interventions in asymptomatic (preclinical) AD.

회의 참석자 중 79%는 알츠하이머병 무증상(임상 전) 환자를 대상으로 항타우 중재 치료를 시험하는 것에 대한 과학적 근거가 충분하다는 의견에 동의했습니다.
그러나 무증상 환자 대상 항타우 중재 치료를 시도하는데 있어서 이 분야에 정확한 환자 확인 방법, 시험 과정을 모니터하는 믿을 만한 바이오마커가 준비되어 있는지에 대해서는 단 45%만이 동의를 표했습니다.

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다
참고문헌

1.Grundke-Iqbal I, et al. Proc Natl Acad Sci USA.1986;83:4913–17.
2.Schwarz A, et al. Brain 2016;139:1539–50.
3.Hoskin J, et al. Exp Opin Invest Drugs 2019;28: 545–54.

페이지를 이동하시겠습니까?

페이지를 이동하시겠습니까?

Progress in Mind Korea
HCP 접근 확인이 요구됨
Hello
Please confirm your email
We have just sent you an email, with a confirmation link.
Before you can gain full access - you need to confirm your email.
의료전문의이십니까?
All the information included in the Website is related to products of the local market and, therefore, directed to health professionals legally authorized to prescribe or dispense medications with professional practice. The technical information of the drugs is provided merely informative, being the responsibility of the professionals authorized to prescribe drugs and decide, in each concrete case, the most appropriate treatment to the needs of the patient.
Congress
Register for access to Progress in Mind in your country