What happens in the three decades between amyloid-beta (Aβ) deposition in the brain and the development of full-blown Alzheimer’s disease (AD)? At a fascinating plenary at AAIC 2019, evidence was presented to suggest that the response of the brain’s immune defence cells — the microglia — to the Aβ deposits determines whether an individual with Aβ deposits will or will not develop AD.
뇌 내 아밀로이드-베타(Aβ) 축적부터 알츠하이머병의 본격적인 발병까지 걸리는 30년 동안 어떤 일들이 일어날까요? 2019년 알츠하이머협회 국제 컨퍼런스(AAIC) 총회에서는 뇌 면역 방어 세포(소교 세포)가 Aβ 축적에 어떻게 반응하느냐에 따라 Aβ가 축적된 사람의 알츠하이머병 발병 여부가 결정된다는 근거가 제시되었습니다.
Early intervention is crucial, but anti-Aβ drugs do not work
초기 중재(intervention)는 중요하지만, 항 Aβ 약물은 효과적이지 않습니다.
The cellular response to Aβ deposition
Aβ 축적에 대한 세포 반응
Aβ and tau are the early biochemical phases of AD, the presenter explained, and are followed by a cellular phase over many decades before the clinical phases of AD become evident.1 This cellular phase determines whether an individual will or will not develop AD.
발표자의 설명에 따르면, Aβ와 타우의 축적은 알츠하이머병의 초기 생화학적 단계에 해당하며, 이후 임상 단계가 본격적으로 시작되기 전 수십 년에 걸쳐 세포 단계가 진행됩니다.1 바로 이 세포 단계에서 알츠하이머병의 본격적인 발병 여부가 결정됩니다.
To understand AD, it is therefore necessary to integrate Aβ and tau biochemistry into the complex cellular context of the brain.
따라서 알츠하이머병을 이해하려면 Aβ와 타우의 생화학적 작용을 복잡한 뇌 세포 단계에 통합하여 파악해야 합니다.
The genetic basis of AD
알츠하이머병의 유전적 기초
Three genes are responsible for familial AD, the presenter explained. And the resulting enzyme and substrate mutations invariably affect Aβ generation and lead to AD with plaques, tangles, and neurodegeneration.
가족성(familial) 알츠하이머병은 3가지 유전자가 원인이 된다고 발표자는 말했습니다. 그리고 그로 인해 초래되는 효소 및 기질의 변이는 예외 없이 Aβ의 생성에 영향을 미치며, 이후 플라크(plaques), 섬유 다발(tangles), 신경퇴화(neurodegeneration)를 동반한 알츠하이머병을 야기합니다.
Genes also play a role in sporadic AD. A Swedish registry investigation of nearly 12,000 twin pairs aged over 65 years estimated heritability for AD to be 58% and found that the same genetic factors are influential for both men and women. However, nongenetic risk factors are also important.2
유전자는 산발성(sporadic) 알츠하이머병에도 영향을 미칩니다. 65세 이상 쌍둥이 약 12,000쌍을 조사한 스웨덴의 한 레지스트리 연구(registry investigation)에 의하면 알츠하이머병의 유전력이 58%가 될 수 있을 것으로 추정되며, 동일 유전적 요인들이 남녀 모두에게 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 비유전적 위험 요인 역시 중요합니다.2
Over 1000 genetic loci have been associated with sporadic AD, and a polygenic risk score analysis for the prediction of AD shows a predictive area under the curve of 84%.3
1,000개 이상의 유전적 좌위(genetic loci)가 산발성 알츠하이머병과 관련이 있었으며, 알츠하이머병 예측을 위한 다유전자적 위험 요소 평가 분석에서는 곡선 아래 예측 면적(predictive area under the curve)이 84%로 나타났습니다.3
What links the genetics and cellular response?
유전과 세포 반응은 어떤 관계인가?
APOE regulates plaque formation and microglia reactivity to plaques
APOE는 플라크 형성과 플라크에 대한 소교 세포의 반응성을 조절합니다
Most of the sporadic AD genes associated with loci identified by genome-wide association analysis or by rare variant sequencing studies are expressed in glial cells, for example:
전장 유전체 연관성 분석(genome-wide association analysis)이나 희귀 변이 서열 연구(rare variant sequencing studies)로 파악되는 유전자 좌위들과 연관되어 있는 대다수의 산발성 알츠하이머병 유전자들은 교세포들에서 발현되며, 그 예는 다음과 같습니다.
- APOE (apolipoprotein E), which is the major genetic risk factor for AD
- TREM2 (triggering receptors expressed on myeloid cells)
- 알츠하이머병의 주요 유전적 위험 요인인 APOE(아포지질단백질 E)
- TREM2(골수세포에서 발현되는 트리거 수용체)
The expression of genetic risk genes in sporadic AD changes when exposed to Aβ plaques. Activated microglia accelerate progressive Aβ accumulation and upregulate APOE, which in turn regulates plaque formation and the activated microglia. Lack of APOE impairs the microglial response to plaques.4
Aβ 플라크에 노출될 때 산발성 알츠하이머병 위험 유전자들의 발현이 변화됩니다. 활성화된 소교 세포는 진행 중인 Aβ의 축적을 가속화하고 APOE 발현을 증대시키며, 이는 다시 플라크 형성 및 활성화된 소교 세포를 조절합니다. APOE가 결여되어 있으면 플라크에 대한 소교 세포의 반응이 제대로 이루어지지 않습니다.4
What does the future look like for AD?
알츠하이머병에 대한 전망은?
Genetic risk of AD is largely determined by the microglia response
알츠하이머병에서 유전적 위험성은 상당 부분 소교 세포 반응에 따라 결정됩니다
Knowledge about AD is rapidly increasing, but despite its huge health and societal impact, AD research lags way behind that carried out for other major diseases such as human immunodeficiency virus infection and cancer.
알츠하이머병 관련 지식은 급격히 늘어나고 있지만, 이 질환이 건강과 사회에 미치는 영향이 상당함에도 HIV나 암과 같은 다른 주요 질병에 비해 연구 실적이 매우 부족한 상황입니다.
The presenter highlighted that over the past 20 years over 7000 cancer clinical trials have been carried out, resulting in the approval of 180 new drugs (a 2.7% success rate), compared with just 234 AD clinical trials, resulting in the approval of four new drugs (a 1.7% success rate).
지난 20년간 암 관련 임상 연구는 7,000건 이상 진행되어 180개 신약의 승인(성공률 2.7%)이 이루어진 반면, 알츠하이머병 임상 연구 건수는 234건에 불과하고 단 4개 신약이 승인(성공률 1.7%)되는데 그쳤습니다.
New technologies and multicellular models, however, promise to reveal a much clearer understanding of the cellular and molecular response to Aβ in the future. For example, further investigations of plaque-induced genes (PIGS) expression will:
그러나 여러 신기술들과 다세포 모델은 향후 Aβ에 대한 세포 및 분자 반응에 대한 더 명확한 이해를 밝혀낼 수 있음을 약속합니다. 예컨대, 플라크 유도 유전자(PIGS) 발현에 관한 추가적인 연구는 다음과 같은 성과로 이어질 수 있습니다.
- clarify the role of this gene regulatory network for microglia, astroglia, and oligodendrocytes in the microglial response to Aβ plaques
- might provide clues for further targets for preventing or delaying the development of AD
- Aβ 플라크에 대한 소교 세포의 반응과 관련하여 소교 세포, 성상 세포, 희돌기교세포의 유전자 조절 체계가 수행하는 역할을 명확히 파악하게 될 것입니다
- 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 또 다른 표적과 관련된 실마리를 제공할 수 있습니다
본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다.
