개발 진행 중인 마커: 아직 미완성이나 발전 중

Novel tracers for PET imaging and the increasing range of CSF and plasma assays for amyloid-β and tau are steps on the way to routine use of diagnostic biomarkers in Alzheimer’s dementia (AD). A strategic roadmap is systematically monitoring the advance of each marker towards eventual clinical utility.

새로운 양전자 방출 단층촬영술(PET) 추적자(tracer)와 아밀로이드 베타 및 타우에 대한 점차 증가되고 있는 뇌척수액(CSF) 및 혈장 분석 범위가 알츠하이머병(AD)의 진단 바이오마커로 일상적으로 사용하는 방안이 개발되고 있습니다. 한 전략적 로드맵이 최종적인 임상적 유용성에 가까워지고 있는 각 표지자들의 발전 사항을 체계적으로 모니터링하고 있습니다.

The advent of reliable fully automated assays for amyloid-β in CSF1 and efforts to standardize the handling of samples before measurement are among the most important recent developments in the search for fluid biomarkers, Antoine Leuzy (University of Lund, Sweden) told the AAIC2020 session. Steps towards a unified protocol for sample collection, storage and dealing with blood contamination have been proposed.2

앙트안 르지(Antoine Leuzy, 스웨덴 룬드대학교) 교수는 2020년 알츠하이머협회 국제 컨퍼런스(AAIC 2020)에서 CSF 중 아밀로이드 베타 분석에 대한 신뢰할 만한 전자동화 분석법1과 측정 전 샘플 관리의 표준화를 위한 노력은 액체 바이오마커의 연구 분야에서 최근 가장 중요한 연구 성과 중 하나라고 말했습니다. 샘플 수집 및 저장, 혈액 오염 처리를 위한 방법들 등 통합된 프로토콜이 제안되었습니다.2

Task Force roadmap tells us how far each marker has come and how far it still has to go

태스크포스 로드맵은 각 마커가 얼마나 진전되어 왔고 아직도 앞으로 얼마나 더 가야 하는지를 보여줍니다.

In relation to plasma markers, we now have early evidence that P-tau181 in blood is highly sensitive and highly specific in differentiating AD from other neurodegenerative disorders, he said.

르지 교수에 따르면 현재 혈장 마커 관련하여 혈액 내 인산화 타우(P-tau) 181이 높은 민감성(sensitive)과 특이성(specific)으로 알츠하이머병을 다른 신경퇴행성 질환과 구분해준다는 초기 증거들이 있습니다.

 

Tracking the tracers

추적자 따라가기

Compared with earlier agents, second-generation tau PET tracers offer significantly reduced off-target binding, reported Gérard Bischof (University of Köln, Germany). Pharmacokinetics are also good.3 Their clinical validation is under way, and a recent study of one second-generation tracer -- involving patients in the Swedish BioFINDER-2 trial -- showed encouragingly high specificity for AD-related tau and hence good potential as a diagnostic marker in differential diagnosis.4 

제라드 비숍(독일 쾰른대학교) 박사에 따르면 초기 물질들과 비교해 2세대 타우 PET 추적자들의 오프타겟결합(off-target binding)은 상당 수준 감소되었습니다. 약물동태학적 특성 역시 좋습니다.3 이에 대한 임상적 검증이 진행 중이며, 스웨덴 BioFINDER 2상 환자가 참여한 한 2세대 추적자 관련 최근 연구에서는 알츠하이머병 관련 타우에 대한 높은 특이성이 나타나 감별진단에서 진단 마커로서의 높은 잠재력이 확인되었습니다.4 

Completing the clinical validation of these novel compounds requires standardization and aggregation of larger datasets. As for evaluating clinical utility, this will depend on the availability of the relevant compounds and the necessary on-site infrastructure, Dr Bischof said.

이러한 새로운 물질들에 대한 임상적 검증을 완료하기 위해서는 더 큰 데이터 세트의 표준화와 집적 작업이 필요합니다. 비숍 박사는 임상적인 유용성 평가는 해당 물질, 그리고 필수적인 현장 인프라의 가용성(availability)에 달린 문제라고 말했습니다.

We need to know where we are going before we can say we’ve arrived

도착했다고 말할 수 있으려면 우리가 어디를 향해 가고 있는지를 알아야 합니다.

 

Tau markers included in standardized roadmap

표준화된 로드맵에 포함된 타우 마커

When faced with so many potential markers, a comprehensive framework to standardize their evaluation is as important as the markers themselves. Hence the current focus of the Geneva-based international task force on a strategic roadmap adapted from an approach used in oncology.5 This AD framework now includes tau markers, which were not considered in the 2017 strategy.

잠재적 마커가 너무 많을 때 이들에 대한 평가를 표준화하기 위한 포괄적 프레임워크가 마커 자체만큼이나 중요합니다. 이에 따라 현재 전략적 로드맵에 관한 제네바 국제 태스크포스는 종양학에서 사용하는 접근법에 착안하였습니다.5 해당 알츠하이머병 프레임워크는 현재 타우 마커를 포함하고 있으며, 이는 2017년 전략에는 고려되지 않았던 사항입니다.

For each marker, progress involves the sequential demonstration of:

해당 과정에서는 각 마커에 대해 다음과 같은 순차적 입증이 포함됩니다.

  • Analytical validity – standardization of assay readout within and between labs and of cut-offs that define abnormality. This requires studies to establish the potential influence of covariates such as age, sex, ethnicity and amyloid  and ApoE status
  • 분석적 타당성 –  실험실 내 또는 실험실 간 분석 판독과 비정상을 정의하는 기준선(cut-offs)의 표준화. 이를 위해서는 연령, 성별, 인종, 아밀로이드 및 ApoE(아포지질단백질 E) 상태 등 공변량의 잠재적 영향에 대한 연구가 필요합니다.
  • Clinical validity – real-world ability to distinguish people with AD from healthy controls and from patients with non-AD neurodegeneration; and capacity to detect disease early. This phase includes assessing the implications of false negative results and the marker’s performance in predicting clinical outcomes, along with feasibility and an initial assessment of cost. It also encompasses comparison against other markers and efforts to improve accuracy by combining one marker with others.
  • 임상적 타당성 – 알츠하이머병 환자와 건강한 대조군 및 알츠하이머병 외 신경퇴행 환자를 구별하는 실제 현장에서의 능력, 질병을 초기에 감지하는 역량. 이 단계에는 잘못된 위음성 결과의 의미와 임상 결과를 예측할 수 있는 마커의 성능, 실행가능성 및 초기 검사 비용을 평가하는 것이 포함됩니다. 또한 마커 간 비교와 하나의 마커를 다른 마커들과 조합하여 정확성을 향상시키는 노력도 아우릅니다.
  • Clinical utility – this all-important implementation phase requires that deployment of a marker improves relevant outcomes for patients when used by qualified personnel and in compliance with guidelines.
  • 임상적 유용성 – 매우 중요한 실행 단계인 이 단계에서는 자격을 갖춘 전문가가 가이드라인에 따라 마커를 사용해야 관련된 환자의 임상결과를 향상시킬 수 있을 것입니다.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

참고문헌

1. Bittner T et al. Alzheimers Dement 2016;12:517-26

2. Janelidze S et al. Alzheimer's Research and Therapy 2019;11: 63

3. Gobbi TC et al. J Medicinal Chem 2017; J Med Chem 2017;60:7350-70

4. Leuzy A et al. JAMA Neurol May 11 2020

5. Frisoni GB et al. Lancet Neurology 2017;16:661-76

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