The heterogeneity of tau in people who are amyloid-β positive

아밀로이드베타 양성자의 타우 이질성

In people who are Aβ-positive, low tau burden often correlates with low tau accumulation rates.¹ Dr Landau’s work showed that between 20−40% of people who are Aβ-positive and cognitively impaired have normal levels of tau. Using a composite of a number of cortical regions, she found that for patients where tau levels were low (n=96) compared to high (n=133), AD diagnosis was lower (28% vs 45%), they were older (mean 78 vs 74 years) and fewer were female (32% vs 53%).

Aβ 양성인 사람들의 경우, 낮은 타우 부하는 종종 낮은 타우 침착률과 관련이 있습니다.¹ Landau 박사의 연구에서 Aβ 양성이고 인지 장애가 있는 사람들의 20~40%가 타우 수준이 정상인 것으로 나타났습니다. 여러 피질 영역을 복합적으로 사용하여, Landau 박사는 타우 수준이 낮은 환자(n=96)의 경우 높은 환자(n=133)에 비해 AD 진단이 더 적었고(28% vs 45%), 나이가 더 많았으며(평균 78세 vs 74세), 여성이 더 적었습니다 (32% vs 53%).

Additionally, those with low tau burden were at an earlier stage of disease progression, were less cognitively impaired, had less AD-related hypometabolism and atrophy, and had lower Aβ levels. They did, however, have increased cerebrovascular risks, though lower scores on the Preclinical Alzheimer Cognitive Composite measure correlated with greatest cerebrovascular risk, and increased cardiovascular health conditions.

또한 타우 부하가 낮은 사람들은 질병 진행의 초기 단계에 있었고, 인지 장애가 적었으며, AD 관련 대사저하 및 위축이 적었고, Aβ 수치가 낮았습니다. 그러나 이들의 경우, 가장 큰 뇌혈관 위험과 상관관계가 있는 전임상 알츠하이머 인지 복합 척도 점수가 더 낮았음에도 뇌혈관 위험이 증가했으며 심혈관 건강 상태가 향상되었습니다.

Tau burden should be considered in clinical trials

임상시험에서 타우 부하가 고려되어야 합니다

Dr Landau also examined regional tau distribution and found that relative distribution was the same regardless of tau level with highest levels in both high and low tau patients in the medial temporal region. In conclusion, Dr Landau’s work indicated that as up to 40% of people who are Aβ-positive have low tau, this may mean tau is a poor therapeutic target in these people and that in clinical trials tau burden should be considered as a variable that may affect outcome.

Landau 박사는 또한 영역별 타우 분포를 조사했고, 상대 분포가 내측 측두 영역에서 타우 수치가 높은 환자와 낮은 환자 모두에서 최고 타우 수치에 관계없이 상대 분포가 동일하다는 것을 발견했습니다. 결론적으로, Landau 박사의 연구에서 Aβ 양성인 사람의 최대 40%에서 타우 수치가 낮으므로 이러한 사람들의 경우 타우가 좋지 않은 치료 표적임을 의미하며, 임상 시험에서 결과에 영향을 미칠 수 있는 변수로 타우 부하를 고려해야 하는 것으로 나타났습니다.

Can tau PET predict domain-specific cognitive decline in Alzheimer’s disease?

타우 PET으로 알츠하이머병의 영역-특이적 인지 저하를 예측할 수 있습니까?

Cognitive impairments in episodic and semantic memory, as well as language, correlate with tau distribution, as shown with positron emission tomography (PET) scanning.² Dr Malpetti investigated whether the pattern of tau deposition in early, symptomatic AD can predict future cognitive performance declines. She used both tau-PET and 3T-Magnetic Resonance Imaging (MRI) and imaged patients at baseline and every 9 months, with cognitive testing at all time points. There were 79 Aβ-positive and 52 Aβ-negative patients.

양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography, PET) 스캔으로 제시된 바와 같이, 언어뿐만 아니라 삽화기억 및 의미기억에서의 인지 장애는 타우 분포와 상관관계가 있습니다.² Malpetti 박사는 초기 증상성 AD에서의 타우 침착 패턴으로 향후 인지 기능 저하를 예측할 수 있는지 여부를 조사했습니다. Malpetti 박사는 타우-PET과 3T-자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging , MRI)을 모두 사용하여 베이스라인 시점과 9개월마다 환자의 영상검사를 실시하고, 모든 시점에 인지 검사를 실시했습니다. Aβ 양성 환자는 79명이었고 Aβ 음성 환자는 52명이었습니다.

Cognitive decline can potentially be predicted by tau burden

타우 부하를 통해 잠재적으로 인지 저하를 예측할 수 있습니다

Over two follow up visits, there were little changes in episodic memory and executive function for all, with predominantly negatively but more individual changes in the other domains (semantic memory, language, visuospatial). Combining tau-PET load and grey matter MRI atrophy, they found that in the domains of episodic memory, semantic memory and language, higher tau was correlated with lower grey matter volumes in the relevant brain regions for each. They also found that baseline grey matter volumes mediated any predictive effect of tau-PET patterns. Dr Malpetti concluded that “Tau-PET may be a useful precision medicine tool for predicting patient-specific cognitive decline in symptomatic AD.”

2회의 추적관찰 방문에서, 모두에 대한 삽화기억 및 실행 기능에 거의 변화가 없었으며, 다른 영역(의미 기억, 언어, 시공간)의 경우 주로 부정적이지만 개별적 변화가 더 컸습니다. 타우-PET 부하와 회백질 MRI 위축을 결합하여, 삽화 기억, 의미 기억 및 언어 영역에서 더 높은 타우는 각각 관련 뇌 영역의 더 낮은 회백질 용적과 상관관계가 있는 것으로 확인되었습니다. 또한 베이스라인 회백질 용적이 타우-PET 패턴의 예측 효과를 매개하는 것도 발견되었습니다. Malpetti 박사는 "타우-PET은 증상성 AD의 환자 특이적 인지 저하를 예측하는 데 유용한 정밀 의학 도구일 수 있다"고 결론지었습니다.

The use of tau subtypes to map clinical progression in Alzheimer’s disease

알츠하이머병의 임상 진행 매핑을 위한 타우 아형의 사용

Heterogeneity in AD can include time of onset, clinical variation, predominant brain location and rate of progression.³ There are also subtypes according to pattern of atrophy, which impacts resting-state networks.⁴ Dr Rauchmann’s study included 166 people with Aβ-positive AD and 155 Aβ-negative controls to identify a tau-PET subtype pattern. Four distinct subtypes were observed: occipito-temporo-parietal subtype (OTCS), limbic subtype (LS), temporo-parieto-frontal (medial temporal lobe sparing) subtype (TPFS) and lateral temporal subtype (LTS). Correlating this with neuropsychological testing, the OTCS subtype showed marginal cognitive sub-domain reductions, the LS showed reductions in memory subscores, TPFS showed more severe reductions in cognitive domain scores and the LTS showed global reduction in all subscores, especially language.

AD의 이질성은 발현 시간, 임상적 변화, 지배적 뇌 위치 및 진행 속도를 포함할 수 있습니다.³ 안정상태 네트워크에 영향을 미치는 위축 패턴에 따른 아형도 있습니다.⁴ Rauchmann 박사의 연구에는 타우-PET 아형 패턴을 식별하기 위한 Aβ 양성 AD 환자 166명과 Aβ 음성 대조군 155명이 포함되었습니다. 다음과 같은 4가지의 분명한 아형이 관찰되었습니다: 후두-측두-두정 아형(occipito-temporo-parietal subtype, OTCS), 변연계 아형(limbic subtype, LS), 측두-두정 전두 아형(내측 전두엽 보존)(temporo-parieto-frontal subtype, TPFS), 외측 측두 아형(lateral temporal subtype, LTS). 이를 신경심리학적 검사와 연관지었을 때, OTCS 아형은 변연계 인지 하위영역 감소를 보였고, LS는 기억 하위점수의 감소를 보였으며, TPFS는 인지 영역 점수에서 더 심각한 감소를 보였고, LTS는 모든 하위점수, 특히 언어에서 전체적인 감소를 보였습니다.

Assessing tau subtypes may help personalise Alzheimer’s disease treatment

타우 아형 평가는 알츠하이머병 치료를 맞춤화하는 데 도움이 될 수 있습니다

Over approximately 3.3 years, in the TPFS and LTS, there was a steep increase in tau progression overall. Looking at individual brain regions, the OTPS, LS and TPFS showed increases in the occipital and temporal lobes, with the TPFS also showing frontal lobe increases. The LTS showed global increases and in amyloid-PET uptake. There were only marginal cognitive changes in this time in the OTPS and LS, with higher decreases in the visual cognitive domain subscore in the OTPS and language subscore in the LS. The LTS showed steep decreases in all but memory domains. Dr Rauchmenn concluded that by understanding a person’s subtype, treatments may be developed that are more personalised.

약 3.3년에 걸쳐 TPFS와 LTS에서 전체적으로 타우 진행이 급격하게 증가했습니다. 개별 뇌 영역을 살펴보면, OTPS, LS, TPFS는 후두엽과 측두엽에서 증가하는 것으로 나타났으며, TPFS 역시 전두엽에서의 증가를 보였습니다. LTS는 전체적 증가와 아밀로이드-PET 흡수 증가를 보였습니다. 이 시기에는 OTPS와 LS에서 약간의 인지 변화만 있었으며, OTPS의 시각적 인지 영역 하위 점수와 LS의 언어 하위 점수에서 더 높은 감소가 있었습니다. LTS는 기억 영역을 제외한 모든 영역에서 급격한 감소를 보였습니다. Rauchmenn 박사는 개인의 아형을 파악함으로써 보다 개인화된 치료법이 개발될 수 있다고 결론지었습니다.

Subtype detection in early Alzheimer’s disease

초기 알츠하이머병의 아형 검출

Dr Venkatraghavan’s work aimed to develop a method to identify subtypes of AD progression, severity-based staging, subtype variations and early subtype detection using artificial intelligence. This was named SNOWPHLAKE: Staging NeurOdengeneration With Phenotype informed progression timeLine of biomarKErs. The retrospective cohort included people with young onset Aβ-positive AD at either the pre-clinical (n=184, 50% female, mean age 63.7 years), prodromal (n=322 44% female, mean age 66.5 years) or symptomatic (n=1054, 53% female, mean age 64.8 years) stage. Aβ-negative controls had subjective cognitive decline but did not progress to any form of dementia (n=184, 50% female, mean age 64 years).

Venkatraghavan 박사의 연구는 인공지능을 사용하여 AD 진행의 아형, 중증도 기반 병기결정, 아형 변이 및 초기 아형 탐지를 식별하는 방법을 개발하는 것을 목표로 했습니다. 이 연구는 SNOWPHLAKE(Staging NeurOdengeneration With Phenotype informed progression timeLine of biomarKErs)로 명명되었습니다. 후향적 코호트에는 임상 전(n=193, 여성 50%, 평균 연령 63.7세), 전구기(n=322, 여성 44%, 평균 연령 66.5세) 또는 증상성(n=1054, 여성 53%, 평균 연령 64.8세)에서 젊은 시절 발현 Aβ 양성 AD 환자가 포함되었습니다. Aβ-음성 대조군은 주관적 인지 저하를 보였으나 어떠한 형태의 치매로도 진행되지 않았습니다(n=184, 여성 50%, 평균 64세).

Using MRI, they found four atrophy-based subtypes: frontal (FS) (26.8%), parietal (PS) (23.7%), ‘typical’ (TS) (early hippocampus atrophy) (19.8%) and subcortical (SS) (17.9%), as well as a number of outliers (11.8%). SNOWPHLAKE was able to produce estimated progression patterns and timelines for each subtype and showed that cognitive function differed significantly between subtypes. For example, executive functioning differed between FS/TS, PS/FS, PS/TS, SS/TS and SS/PS; visual memory differed between FS/PS and TS/PS; episodic memory between PS/FS and language between SS/PS.

MRI를 사용하여, 전두(FS)(26.8%), 두정(PS)(23.7%), '정형'(TS)(조기 해마 위축)(19.8%), 피질하(SS)(17.9%)의 네 가지 위축 기반 아형이 확인되었고, 여러 특이치(11.8%)가 발견되었습니다. SNOWPHLAKE에서 각 아형에 대해 추정되는 진행 패턴 및 연대표가 생성될 수 있었으며, 인지 기능이 아형 간에 유의하게 차이가 있는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 실행 기능은 FS/TS, PS/FS, PS/TS, SS/TS 및 SS/PS 간에 차이가 있었고, 시각 기억은 FS/PS와 TS/PS 간에 차이가 있었으며, 삽화 기억은 PS/FS, 언어는 SS/PS 간에 차이가 있었습니다.

Artificial intelligence can be used to identify Alzheimer’s disease subtypes

알츠하이머병의 하위 유형 식별에 인공지능이 사용될 수 있습니다

Dr Venkatraghavan then estimated the status of patients along an estimated timeline and found these mapped to the current disease stage, validating the estimated timelines. Using another dataset than included longitudinal follow-up data on later onset patients with AD, the SNOWPHLAKE model was validated. Dr Venkatraghavan concluded that SNOWPHLAKE can help identify a more homogenous patient population from a heterogenous cohort.

이후 Venkatraghavan 박사는 추정된 연대표에 따라 환자의 상태를 추정하고 현재 질병 병기와 일치하는 지 확인하여 추정 연대표를 검증했습니다. 후기 발현 AD 환자에 대한 종축 추적관찰 자료가 포함된 다른 데이터 세트를 사용하여 SNOWPHLAKE 모델이 검증되었습니다. Venkatraghavan 박사는 SNOWPHLAKE가 이질적 코호트로부터의 보다 동질적인 환자 집단을 식별하는 데 도움이 될 수 있다고 결론지었습니다.

Patterns of pathology in people with comorbid Dementia with Lewy Bodies and Alzheimer’s disease

루이소체 치매와 알츠하이머병 동반 환자에서의 병리학적 패턴

Distinct neuropathology patterns are found between AD and DLB.⁵ However, approximately 50% of people with DLB have AD co-pathology.⁶ In this study, Dr Grothe investigated the differential effects of DLB and AD pathology on fluorodeoxyglucose (FDG)-PET pattens in people with AD (n=51) or amnesiac mild cognitive impairment (aMCI; n=8) compared to cognitively healthy controls (n=179). On autopsy, 21 patients were classified as having AD only (mean age 82 years, 59% male, 57% Aβ-positive), seven as DLB only (mean age 89 years, 86% male, 0% Aβ-positive) and 24 as AD+DLB (mean age 81 years, 79% male, 71% Aβ-positive). Differences were also shown in substantia nigra neuronal loss and mini-mental state examination (MMSE) scores (highest in the DLB only cases) and memory composite scores (highest in AD-DLB cases).

AD와 DLB 사이에서 뚜렷한 신경병리학적 패턴이 발견됩니다.⁵ 그러나 DLB가 있는 사람들의 약 50%는 AD 공동병리를 갖고 있습니다.⁶ 이 연구에서, Grothe 박사는 인지 기능이 정상인 대조군(n=179)과 비교하여 AD(n=51) 또는 기억성 경도 인지장애(amnesiac mild cognitive impairment, aMCI; n=8)가 있는 사람들에서 플루오로데옥시글루코스(fluorodeoxyglucose, FDG)-PET 패턴에 대한 DLB 및 AD 병리의 감별 효과를 조사했습니다. 부검에서 21명의 환자는 AD만(평균 연령 82세, 남성 59%, Aβ 양성 57%), 7명은 DLB만(평균 연령 89세, 남성 86%, Aβ 양성 0%), 24명은 AD+DLB(평균 연령 81세, 남성 79%, Aβ 양성 71%)로 분류되었습니다. 또한 흑색질 신경 손실 및 MMSE 점수(DLB만 있는 경우에서 가장 높음)와 기억 복합 점수(AD-DLB 증례에서 가장 높음)에서도 차이가 나타났습니다.

Alzheimer’s disease predominates neurodegeneration patterns in people with comorbid Dementia with Lewy Bodies

루이소체 치매를 동반한 알츠하이머병 환자에서 신경 변성 패턴은 두드러집니다

The voxel-wise FDG-PET pattern was almost indistinguishable between AD ±DLB with typical temporo-parietal hypometabolism. The DLB only group showed typical posterior occipital FDG-PET with relative medial temporal lobe sparing. The cingulate island sign ratio (relative preservation of posterior cingulate metabolism compared to pronounced occipital hypometabolism in DLB⁷) was significantly elevated in the DLB only cases, but there was no difference between the AD only and AD+DLB cases. Cases with elevated substantia nigra neuronal loss showed elevated cingulate island sign, including three cases in the AD+DLB group. Braak tau stage was better correlated with a typical AD hypometabolic pattern with substantia nigra neurodegeneration correlating more with a typical DLB pattern. Dr Grothe concluded that regional neurodegeneration phenotype may be dominated by AD pathology in patients with AD+DLB.

복셀별 FDG-PET 패턴은 AD ±DLB와 전형적인 측두-두정 대사저하 사이에서 거의 구분이 되지 않았습니다. DLB 단독군은 내측 측두엽 보존과 전형적인 후두 FDG-PET를 보였습니다. 대상 섬 징후 비(DLB에서 뚜렷한 후두 대사저하 대비 후방 대상 대사의 상대 보존)는 DLB 단독 증례에서 유의하게 증가했지만 AD 단독 및 AD+DLB 증례 간에는 차이가 없었습니다. AD+DLB 군에서의 증례 3건을 포함한, 흑색질 신경 소실이 증가한 증례에서 대상 섬 징후 상승이 나타났습니다. Braak 타우 단계는 전형적인 AD 대사저하 패턴과 더 우수한 상관관계를 가지며, 흑색질 신경변성은 전형적인 DLB 패턴과 더 높은 상관관계를 갖습니다. Grothe 박사는 AD+DLB 환자에서 국소 신경변성 표현형은 주로 AD 병리의 영향을 받을 수 있다고 결론지었습니다.

Clustering of people with Alzheimer’s disease using MRI and self-organising maps

MRI와 자기조직화 지도(SOM)를 이용한 알츠하이머병 환자의 군집화

Dr Petersen’s work investigated if a SOM clustering algorithm utilising data from volumetric MRI measures of people with mild dementia could identify clusters of patients. The cohort included 1041 people with mild AD (mean age 73.3 years, 50% female, 66% Aβ-positive).

Petersen 박사의 연구에서는 경증 치매 환자의 체적 MRI 측정 자료를 사용한 SOM 군집화(clustering) 알고리즘으로 환자 군집을 식별할 수 있는지를 연구했습니다. 코호트에는 경증 AD 환자 1,041명(평균 연령 73.3세, 여성 50%, 66% Aβ-양성)이 포함되었습니다.

Self-organising maps using imaging data can help identify Alzheimer’s disease subtypes

영상 자료를 사용한 SOM은 알츠하이머병 아형 확인에 도움이 될 수 있습니다

They found all cases could be bucketed into one of three clusters with significant differences between age, Aβ-positivity, neuropsychological test scores (for instance on the MMSE or Alzheimer's Disease Assessment Scale subscales) and MRI volumes in a number of brain regions including the hippocampus, prefrontal cortex and entorhinal cortex. Cluster 1 showed the largest atrophy in the frontal and parietal lobes, Cluster 2 showed the least atrophy across all regions and the least change in the majority of neuropsychological test scores between the first and last visit, and Cluster 3 showed the largest atrophy in the temporal lobe. Dr Peterson concluded that clustering using SOM can potentially be useful to identify homogenous subsets of people with Aβ-positive AD.

저자들은 모든 증례가 연령, Aβ 양성, 신경심리학적 검사 점수(예: MMSE 또는 알츠하이머병 평가 척도 하위척도)와 해마, 전두엽 피질 및 내후각(entorhinal) 피질을 포함한 여러 뇌 영역의 MRI 용적 사이에 유의한 차이를 갖는 세 개의 군집 중 하나로 분류될 수 있음을 발견했습니다. 군집 1은 전두엽과 두정엽에서 가장 큰 위축을 보였으며, 군집 2는 모든 영역에서 가장 적은 위축을 보였고, 첫 번째와 마지막 방문 사이의 신경심리검사 대부분의 점수에서 가장 적은 변화를 보였으며, 군집 3은 측두엽에서 가장 큰 위축을 보였습니다. Peterson 박사는 SOM을 사용한 군집화가 잠재적으로 Aβ 양성 AD 환자에서 동질적인 하위군을 식별하는 데 유용할 수 있다고 결론지었습니다.