Parkinson's Disease 14 11월, 2023 읽기 시간: 6 mins

[EAN 2023] 파킨슨병 – 조기 발견 및 위험 계층화

In the 200 years since James Parkinson first published his essay that gave name to the disease,1 there have been many advances in the treatment of Parkinson’s disease. However, there still remain serioaus challenges to be addressed, with early detection one of them. An interesting workshop at the European Academy of Neurology (EAN) congress held in Budapest featuring Professors Christine Klein and Irena Rektorova, and Dr Wassilios Meissner explored methods available to aid earlier diagnosis and better understanding of the course of Parkinson’s disease, including how genetics, imaging and fluid biomarkers could help with earlier detection and better risk stratification of the disease.2 

제임스 파킨슨이 파킨슨병의 이름을 붙인 에세이를 처음 발표한 이후 200년 동안1 파킨슨병 치료에는 많은 발전이 있었습니다. 그러나 조기 발견과 더불어 해결해야 할 심각한 과제들이 여전히 남아 있습니다. 부다페스트에서 열린 유럽신경학회(EAN) 학술대회에서 크리스틴 클라인과 이레나 렉토로바 교수, 바실리오스 마이스너 박사는 파킨슨병의 조기 발견을 돕고 그 진행의 더 나은 이해를 위한 방법을 다루는 흥미로운 워크샵을 진행했으며, 여기서는 어떻게 유전학과 영상 및 체액 바이오마커가 병의 조기 진단과 위험 계층화에 어떻게 도움이 되는지에 대한 내용이 다뤄졌습니다.2

Insights from genetics

유전학에서 얻은 인사이트

Parkinson’s disease (PD) is one of the synucleinopathies, characterized by aggregation of α-synuclein in neurons and glia.3 

파킨슨병(PD)은 뉴런과 신경교세포에 α-시누클레인이 응집되는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병증 중 하나입니다.3

Mutations in GBA1, the gene encoding the lysosomal enzyme glucocerebrosidase, are among the most common known genetic risk factors for the development of PD.4 However, at EAN 2023 Professor Christine Klein from the Institute of Neurogenetics at the University of Lűbeck discussed the other monogenic PD genes, both dominant (SNCA, LRRK2 and VP35) and recessive types (Parkin, PINK1 and DJ-1).5 Studies have shown that only about 14% of all people with PD carry these genes.6 

리소좀 효소 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase)를 만드는 유전자 GBA1의 돌연변이는 PD 발병의 가장 흔한 유전적 위험 요인으로 알려져 있습니다.4 그러나 EAN 2023에서 뢰벡(Lűbeck) 대학 신경유전학 연구소의 크리스틴 클라인 교수는 우성(SNCA, LRRK2, VP35) 및 열성(파킨, PINK1, DJ-1) 유형의 다른 단일성 PD 유전자에 대해 논의했습니다.5 연구에 따르면 전체 PD 환자 중 약 14%만이 이러한 유전자를 가지고 있는 것으로 나타났습니다.6

Only about 14% of people with Parkinson’s disease carry monogenic Parkinson’s disease genes

파킨슨병 환자의 약 14%만이 단일성 파킨슨병 유전자를 가지고 있습니다.

During the session, Professor Klein highlighted a number of important points:

이번 세션에서 클라인 교수는 몇 가지 중요한 점을 강조했습니다:

  • Studies have looked at the cumulative burdaen of rare variants, by comparing healthy people and people living with PD. Although the effect size is small, it would be possible to use these to stratify patients and try and identify them in the prodromal phase.2,7,8 

  • 건강한 사람과 파킨슨병 환자에서 희귀 유전자 변이의 누적을 조사한 연구 결과에 따르면, 효과 크기는 작지만, 이를 사용하여 환자를 계층화하고 전구 단계에서 식별하는 것이 가능할 것임을 시사했습니다.2,7,8

  • Testing for genes themselves is not enough without understanding the genetic risk factors, especially since not all people with the genes will go on to develop PD.9 

  • 유전자를 가진 모든 사람이 PD에 걸리는 것은 아니기 때문에, 유전적 위험 요인을 이해하지 않고 진행하는 유전자 검사만으로는 충분하지 않습니다.9

  • Genetic penetrance is important. The higher the penetrance the more likely it is for a person to get the disease.9,10 It has been shown that different variants have different penetrance and also different ages of onset.9 Knowing this informs the time points at which to test for the mutations. 

  • 유전자 침투가 중요합니다. 침투율이 높을수록 질병에 걸릴 확률이 높아집니다.9,10 변종마다 침투율이 다르고 발병 연령 또한 다른 것으로 나타났습니다.9 이를 알면 돌연변이 검사를 해야 할 시점을 알 수 있습니다.

  • Research into mutational carriers (especially mothers of people with X-linked genetic mutations) can help understand compensatory alleles in place, and potentially help understand the prodromal phases better.5 

  • 돌연변이 보유자(특히 모계에서 X-연관 유전자 돌연변이를 가진 사람)에 대한 연구는 보상 대립유전자를 이해하는 데 도움이 될 수 있으며 잠재적으로 전구 단계를 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.5

     

Therefore, genetic biomarkers are useful indicators for the familial form of PD, which accounts for a small subset of people living with the disease, usually presenting as early-onset cases with a positive family history. However, for cases of late-onset sporadic PD, imaging-based or fluid biomarkers are a better approach.11 

따라서 유전자 바이오마커는 PD 환자의 일부에 해당하는 가족성 PD에 대한 유용한 지표로, 일반적으로 가족력이 양성인 조기 발병 사례로 나타납니다. 그러나 후기에 발병되는 산발성 PD의 경우, 영상 기반 또는 체액 바이오마커가 더 나은 접근 방식입니다.11

 

Insights from imaging

영상에서 얻은 인사이트

Imaging is already a core part of PD diagnosis, with normal functional neuroimaging of the presynaptic dopaminergic system an absolute exclusion criteria for PD.12 During the workshop, Professor Irena Rektorova from the International Clinical Research Center in Brno presented insights about imaging options for use during the prodromal phase and some highlights are shared here.2 

파킨슨병 진단에 있어 영상은 이미 핵심 부분이며, 이 영상에서 시냅스 전 도파민 시스템의 정상 기능 신경은 파킨슨병의 절대적인 배제 기준입니다.12 워크숍에서 브르노 국제 임상 연구 센터의 이레나 렉토로바 교수는 전구기 단계에서 사용할 수 있는 영상 옵션에 대한 인사이트를 발표했으며, 그 중 몇 가지 주요 내용을 공유했습니다.2

DAT SPECT can detect dopaminergic dysfunction in pre-symptomatic individuals at risk for Parkinson’s disease

DAT SPECT은 파킨슨병 위험이 있는 전조증상 환자의 도파민 기능 장애를 감지할 수 있습니다

  • DAT imaging 
    Dopamine transporter (DAT) imaging, e.g. DAT SPECT (single-photon emission computed topography), allows early detection of PD. While it can be used to confirm or exclude a diagnosis of dopamine-deficient parkinsonism in cases where the diagnosis is unclear, it can also detect the dopaminergic dysfunction in pre-symptomatic individuals at risk for PD as the reduced radiotracer binding to DATs in striatum is already present in the prodromal stage of PD.13 Studies have shown that DAT imaging is associated with long-term outcomes in PD14 and is able to predict conversion to symptomatic PD within 3–5 years.15,16 

  • DAT 영상
    도파민 수송체(DAT) 영상(예: DAT SPECT, 단일광자방출 컴퓨터 지형)을 통해 파킨슨병의 조기 발견이 가능합니다. 진단이 불분명한 경우 도파민 결핍 파킨슨병의 진단을 확인하거나 배제하는 데 사용할 수 있지만, 선조체의 DAT에 대한 방사성 추적자 결합 감소가 이미 PD의 전구 단계에 존재하므로 PD 위험이 있는 증상 전 단계의 도파민 기능 장애를 감지할 수도 있습니다.13 연구에 따르면 DAT 영상은 PD의 장기적 예후와 관련이 있으며14 3-5년 이내에 증상성 PD로의 전환을 예측할 수 있습니다.15,16

  • FDG PET 
    18-F-FDG PET (18-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography) scan is showing promise as a diagnostic tool.12 Spatial covariance analysis consistently reveals a characteristic PD-related pattern and PD-cognitive pattern, and it is a good method for differential diagnosis of PD from other parkinsonian disorders or risk assessment of cognitive impairment in PD.12,17,18 

  • FDG  PET
    18-F-FDG PET(18-플루오로데옥시글루코스 양전자방출단층촬영) 스캔은 진단 도구로서 가능성을 보여주고 있습니다.12 공간 공분산 분석은 특징적인 PD 관련 패턴과 PD 인지 패턴을 일관되게 보여주며, 다른 파킨슨병 질환과 PD의 감별 진단 또는 PD의 인지 장애 위험 평가에 좋은 방법입니다.12,17,18

  • MRI: QSM and NMS 
    Magnetic resonance imaging (MRI) can help track disease progression, especially using quantitative susceptibility mapping (QSM) and neuromelanin-sensitivity (NMS). QSM shows iron deposition in the substantia nigra, which starts to happen several years before the onset of PD, and can also monitor longitudinal changes over time.19,20 Neuromelanin is associated with dopamine metabolism so NMS MRI evaluates the dopaminergic neurones in the substantia nigra and can be an early marker 5 years before onset of disease.21,22 

  • MRI: QSM 및 NMS
    자기공명영상(MRI)은 특히 정량적 감수성 매핑(QSM)과 뉴로멜라닌 민감도(NMS)를 사용하여 질병의 진행을 추적하는 데 도움이 될 수 있습니다. QSM은 PD가 발병하기 수년 전부터 시작되는 흑질의 철 침착을 보여주며, 시간에 따른 종적 변화를 모니터링할 수도 있습니다.19,20 뉴로멜라닌은 도파민 대사와 관련이 있으므로 NMS MRI는 흑질의 도파민성 뉴런을 평가하며 발병 5년 전에 조기 마커가 될 수 있습니다.21,22

While no unique biomarker has been found yet,12 Professor Rektorova’s hope is that artificial intelligence could be used to help with combinational learning in the future.2 

아직 고유한 바이오마커는 발견되지 않았지만,12 렉토로바 교수는 향후 인공지능이 그 발견을 위한 조합 학습에 도움이 될 수 있기를 희망한다고 밝혔습니다.2

 

Insights from fluid biomarkers 

체액 바이오마커에서 얻은 인사이트

Widespread aggregation of α-synuclein in the form of Lewy bodies and Lewy neurites are neuropathological hallmarks of PD.23 α-synuclein exists though in several species, including unfolded monomer, folded dimer, toxic oligomer, protofibrils and amyloid fibrils and Dr Wassilios Meissner from University Hospital Bordeaux, presented the latest findings on the use of fluid biomarkers to detect these different forms.2,23

루이체와 루이 뉴라이트 형태의 α-시누클레인이 광범위하게 응집되어 있는 것은 PD의 신경병리학적 특징입니다.23 α-시누클레인은 펼쳐진 단량체, 접힌 이량체, 독성 올리고머, 원섬유, 아밀로이드 섬유 등 다양한 형태로 존재하며, 보르도 대학병원의 와실리오스 마이스너 박사는 이러한 다양한 형태를 검출하기 위한 유체 바이오마커 사용에 관한 최신 연구 결과를 발표했습니다.2,23

  • α-Synuclein plasma levels 
    Cerebral spinal fluid (CSF) levels of α-synuclein are decreased in PD because the α-synuclein accumulates in the cells, however, results do not correlate with progression so offer limited diagnostic value.24 

  • α-시누클레인 혈장 수준
    α-시누클레인이 세포에 축적되기 때문에 파킨슨병에서는 뇌척수액(CSF)의 α-시누클레인 수치가 감소하지만, 그 결과는 진행과 상관관계가 없어 진단적 가치가 제한적입니다.24

  • Brain-derived blood exosomes 
    Brain-derived blood exosomes are an interesting window to detect and monitor abnormal brain function in PD already in the prodromal phase.25,26 

  • 뇌 유래 혈액 엑소좀
    뇌 유래 혈액 엑소좀은 이미 전구 단계에 있는 PD에서 비정상적인 뇌 기능을 감지하고 모니터링할 수 있는 흥미로운 수단입니다.25,26

  • Seeding aggregation assays (SAAs) 
    SAAs are able to produce a fluorescence output from a very small amount of CSF. Studies have distinguised PD in the prodromal phase with a sensitivity of over 90% and demonstrated that different α-synuclein strains have distinct properties.27–29 However, while SAAs have a strong potential for diagnosis of PD, there is no correlation with disease severity or progression.29

  • 시딩 응집 분석(SAA)
    SAA는 매우 적은 양의 CSF에서 형광 출력을 생성할 수 있습니다. 연구에 따르면 90% 이상의 민감도로 전구기 PD를 구별하고 α-시누클레인 균주마다 뚜렷한 특성이 있음을 입증했습니다.27-29 SAA는 PD 진단에 강력한 잠재력을 가지고 있지만 질병 중증도 또는 진행과 상관관계는 없습니다.29

While seeding aggregation assays have a strong potential for diagnosis of Parkinson’s disease, there is no correlation with disease severity or progression 

시딩 응집 분석은 파킨슨병 진단에 강력한 잠재력을 가지고 있지만, 질병의 중증도 또는 진행과는 상관관계가 없습니다

  • Neurofilament light chain (Nfl) 
    Nfl is a neuron-specific protein which presents as a main component of axons and also a byproduct of nerve cell degeneration. Blood Nfl has been suggested as a potentially reliable diagnostic biomarker of PD. Studies have shown that CSF and blood Nfl are slightly increased in PD and during the prodromal stage, but overall have probably limited usefulness for risk stratification of progression of PD.2,29

  • 미세신경섬유 경쇄(Nfl)
    Nfl은 신경 세포 퇴화의 부산물이자 축삭의 주성분으로 존재하는 신경 세포 특이 단백질입니다. 혈중 Nfl은 파킨슨병의 잠재적으로 신뢰할 수 있는 진단 바이오마커로 제안되었습니다. 연구에 따르면 CSF와 혈중 Nfl은 PD와 전구 단계에서 약간 증가하지만 전반적으로 PD 진행의 위험 계층화에 대한 유용성은 제한적일 수 있는 것으로 나타났습니다.2,29

While multiple studies have reported the usefulness of several biochemical or imaging biomarkers in the differential diagnosis of PD, currently no single biomarker is specific enough for routine use in the diagnostic or prognostic evaluation in clinical cases of PD.12 

여러 연구에서 PD 감별 진단에 여러 생화학적 또는 영상학적 바이오마커의 유용성이 보고되었지만, 현재 PD 임상 사례의 진단 또는 예후 평가에 일상적으로 사용할 수 있을 만큼 특이적인 단일 바이오마커는 없습니다.12

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

본 심포지엄 하이라이트는 발표된 과학적 내용을 공정하게 전달하기 위한 것입니다. 이 페이지에 표현된 견해와 의견이 반드시 룬드벡의 의견을 반영하는 것은 아닙니다.

참고문헌

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