20% of the 87 agents currently in Phase II of clinical trials for the treatment of Alzheimer’s disease target neuroinflammation³

현재 알츠하이머병 치료를 위한 임상 2상 시험에 있는 87개 제제 중 20%가 신경염증을 표적으로 합니다³

Neuroinflammation and microglia

신경염증 및 미세아교세포

In the CNS, microglia are the resident immune cells of the brain. However, as well as serving a function as the macrophages of the CNS, the complex communication between microglia and neurons (together with a subtype of glial cells called astrocytes) plays a crucial role in the healthy formation and refinement of synapses.⁴

중추 신경계(CNS) 내 미세아교세포는 뇌에 존재하는 면역 세포입니다. 그러나 CNS의 대식세포로서의 기능을 제공할 뿐만 아니라 미세아교세포와 뉴런(별아교세포라고 하는 아교세포의 하위 유형과 함께) 사이의 복잡한 통신은 시냅스의 건강한 형성과 개선에 중요한 역할을 합니다.⁴

The normal neuroinflammatory responses need to be well controlled. Usually, they are beneficial and adaptive, and a balance of inflammatory and intrinsic repair processes influences functional recovery from injury.⁵ However, when there is a breakdown of communication between astrocytes and microglia, the resultant disruption to the usual neuroinflammatory response can have important negative consequences for neurodegenerative diseases such as AD.⁶

정상적인 신경 염증 반응은 잘 조절되어야 합니다. 일반적으로 그들은 유익하고 적응력이 있으며 염증과 내인성 복구 프로세스 간의 균형은 손상으로부터 기능적 회복에 영향을 미칩니다.⁵하지만, 성상세포와 미세아교세포 사이의 연결이 끊어지면 일반적인 신경염증반응이 중단되어 AD와 같은 신경퇴행성 질환에 중요한 부정적인 결과를 초래할 수 있습니다.⁶

Microglia, their influence on Alzheimer’s disease and new opportunities for therapy

미세아교세포, 알츠하이머병에 미치는 영향 및 새로운 치료 기회

A key marker of Alzheimer’s disease is the accumulation of amyloid beta (Aβ) plaques in the brain. Indeed, in 95% of all cases of late-onset AD, plaque build-up is thought to be due to reduced clearance of Aβ. Microglia would normally be involved in limiting the build-up of Aβ, and it has been suggested that reduced clearance results from the aberrant function of microglia.

알츠하이머병의 주요 표지자는 뇌에 아밀로이드 베타(Aβ) 플라크가 축적되는 것입니다. 실제로 후기 발병 AD 사례의 95%에서 플라크 축적은 Aβ 제거율 감소로 인한 것으로 여겨집니다. 미세아교세포는 일반적으로 Aβ의 축적을 제한하는 데 관여하며, 미세아교세포의 비정상적 기능으로 인해 제거율 감소가 발생한다고 제안된 바 있습니다.

One mechanism by which this may occur is when the PIEZO1 calcium ion channel is blocked within the cells. In one study it was found that clinical activation of the PIEZO1 channel elicits a unique functional state in microglia which increases cell survival, motility and the rates of phagocytosis. This mechanism may be a potential route for AD treatment.⁷

이것이 발생할 수 있는 한 가지 메커니즘은 PIEZO1 칼슘 이온 채널이 세포 내에서 차단될 때입니다. 한 연구에서 PIEZO1 채널의 임상적 활성화가 세포 생존, 운동성 및 식균 작용 속도를 증가시키는 미세아교세포의 독특한 기능 상태를 유도한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 메커니즘은 AD 치료를 위한 잠재적 경로일 수 있습니다.⁷

Another area of interest concerns microglia and their role in synaptic pruning. It has been known since the early ‘90s that synapse loss has a strong correlation with cognitive impairment,⁸ and recently it has been discovered that microglia (which carry out synaptic pruning as part of healthy brain development) perform this role aberrantly in AD.⁹ The pruning mechanism is mediated by a complement cascade which is initiated by the protein complex C1q. Blocking C1q is associated with an increased level of synapses present in cases of early AD, and also protection against synaptic loss and cognitive impairment in mouse models.⁹ This could signify a potential treatment target not just in AD but potentially across a range of neurological diseases.

또 다른 흥미로운 점은 미세아교세포와 시냅스 가지치기에서의 역할에 관한 것입니다. 시냅스 손실이 인지 장애와 강한 상관관계가 있다는 것은 90년대 초부터 알려져 왔으며,⁸최근에는 미세아교세포(건강한 뇌 발달의 일부로 시냅스 가지치기를 수행함)가 AD에서 이 역할을 비정상적으로 수행한다는 사실이 밝혀졌습니다.⁹가지치기 메커니즘은 단백질 복합체 C1q에 의해 개시되는 보체 연쇄반응에 의해 매개됩니다. C1q 차단은 초기 AD의 경우 존재하는 시냅스 수준의 증가와 관련이 있으며 마우스 모델에서 시냅스 손실 및 인지 장애로부터 보호합니다.⁹이는 AD 뿐 만 아니라 다양한 신경계 질환에 잠재적인 치료 표적이 될 수 있습니다.

Yet another potential treatment option could be to target the microglial cells themselves. Disease-associated microglia overexpress gene Spp1, which triggers the phagocytic effect and instructs them to engulf synapses in the AD brain.¹⁰ So, by addressing this directly, it might be possible to limit the phagocytic activities of the microglia, thus addressing the depletion of neurons.

또 다른 잠재적인 치료 옵션은 미세아교세포 자체를 표적으로 삼는 것 입니다. 질병 관련 미세아교세포는 식세포 효과를 유발하고 알츠하이머병 뇌의 시냅스를 삼키도록 지시하는 유전자 Spp1을 과발현합니다.¹⁰ 따라서 이를 직접 해결함으로써 미세아교세포의 식세포 활동을 제한할 수 있을 것이고, 즉 뉴런이 고갈되는 문제를 해결할 수 있습니다.

Targeting neuroinflammatory pathways offers new therapeutic opportunities in AD and across a range of neurological diseases

신경염증 경로 표적화는 AD와 다양한 신경계 질환에 걸쳐 새로운 치료 기회를 제공합니다

The clinical consequences of targeting neuroinflammation could be significant. There is evidence that by doing so disease progression can be slowed, cognitive decline can be reduced, and the risk of dementia can be decreased.² However, there are still challenges that need to be addressed for new treatments to be developed. Issues include how to overcome the blood-brain-barrier, and how molecules can be designed to be brain-specific. There is also a great need to quantify when and where neuroinflammation happens in the brain. Identifying more biomarkers, such as glial fibrillary acidic protein (GFAP), which correlate to disease progression of AD will be vital in helping to evaluate treatment outcomes for these exciting new developments.¹¹

신경염증을 표적으로 삼는 것의 임상적 결과는 중요할 수 있습니다. 그렇게 함으로써 질병 진행을 늦출 수 있고, 인지 기능 저하를 줄일 수 있으며, 치매 위험을 줄일 수 있다는 증거가 있습니다.²그러나 새로운 치료법을 개발하려면 해결해야 할 과제가 여전히 남아 있습니다. 뇌혈관 장벽을 극복하는 방법과 분자가 뇌에 특이적으로 설계될 수 있는 방법이 문제입니다. 뇌에서 신경염증이 발생하는 시기와 위치를 정량화할 필요성도 큽니다. AD의 질병 진행과 상관 관계가 있는 GFAP(glial fibrillary acidic protein)와 같은 더 많은 바이오마커를 확인하는 것은 이러한 흥미진진한 새로운 개발에 대한 치료 결과 평가를 돕는데 필수적일 것입니다.¹¹

This satellite symposium was supported by Novo Nordisk.