파킨슨병에서의 맞춤의료의 필요성

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Well-established therapies for Parkinson’s Disease focus on motor symptoms. In comparison, the evidence base for treating PD-associated problems such as sleep disturbance and cognitive dysfunction is thin. But the unmet need is huge. A patient-centred, personalised approach fits the data showing heterogeneous genetics and biomarkers and should be adopted in clinical trials of neuroprotection.

확립된 파킨슨병 치료법들은 주로 운동 증상 개선에 초점을 두고 있습니다. 반면, 수면 장애 및 인지기능 장애와 같은 파킨슨병 관련 증상을 치료하기 위한 근거 자료는 매우 빈약한 실정이며, 많은 요구사항들이 충족되지 못하고 있습니다. 환자 중심의 개인맞춤형 접근 방식은 이종 유전학 (heterogeneous genetics)과 바이오마커에 대한 데이터에 적합하며, 신경 보호에 대한 임상 시험이 실시되어야 합니다.

In his Essay, James Parkinson himself reported the symptom of brachial pain. So cases of the disease that now carries his name have never been solely a motor syndrome.
제임스 파킨슨(James Parkinson)도 역시 그의 에세이에서 상완통증 증상에 대해 기술했습니다. 이처럼 그의 이름을 따서 부르는 “파킨슨병”은 단순히 운동 증후군만을 뜻하지 않습니다. 

As Kurt Jellinger points out, Parkinson’s disease (PD) is associated with a body-wide distribution of alpha-synuclein aggregates.1 They are certainly not restricted to the nigrostriatal system that accounts for the central motor features of the disease but may also be found – for example -- in the olfactory bulbs, colon, heart and skin.
커트 젤린저(Kurt Jellinger)이 설명한 것처럼 파킨슨병은 전신에 알파-시누클레인 응집체(alpha-synuclein aggregate)가 분포하는 것과 관련이 있습니다. 1 이 응집체들의 분포는 파킨슨병 환자가 보이는 주요 운동기능장애를 관장하는 흑질선조체계(nigrostriatal system)에 국한되지는 않으며, 후각 신경구(olfactory bulb), 결장, 심장 및 피부에서 발견되기도 합니다.

So it is not surprising that there are elements in PD of dysfunction in smell and the autonomic system, in sleep and in mood and cognition. Such problems may be particularly evident in the prodromal, pre-motor phases of the disease. But there is great variation between individuals in the extent and time course of such problems. And this justifies personalising our treatment.
따라서 파킨슨병이 후각, 자율 신경계, 수면, 기분 및 인지기능에도 장애 요소가 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 특히 이러한 문제는 파킨슨병의 전운동 (pre-motor) 단계에서 전구증상으로 분명히 나타날 수 있습니다. 하지만 증상의 중증도 및 시간 경과에 따라 증상이 악화되는 정도에 있어서 개인차가 매우 크기 때문에 파킨슨병의 개인맞춤형 치료가 필요한 것입니다. 

This theme was developed by K Ray Chaudhuri, King’s College, London, UK, in his presentation at the recent event James Parkinson – An Essay on the Shaking Palsy 1817: A Celebration of 200 Years of Progress, organised by the International Parkinson and Movement Disorder Society. 
영국 런던 킹스 칼리지의 레이 차우후리(K Ray Chaudhuri)는 국제 파킨슨병 운동장애학회가 주관한 제임스 파킨슨 - 파킨슨병 에세이 1817: 200주년 기념식(James Parkinson – An Essay on the Shaking Palsy 1817: A Celebration of 200 Years of Progress)에서 이 주제에 관하여 다뤘습니다.

Many transmitters involved in non-motor symptoms
많은 전달물질이 비운동 증상과 관련이 있습니다

There is involvement in PD of misfolded alpha-synuclein, of course. But there seems also to be a role for neuroinflammation, and for abnormalities in non-dopaminergic neurotransmitter networks. Considerable evidence suggests cholinergic deficits, and the involvement of noradrenergic systems in the heart and the periphery.2
물론, 잘못 접힌 알파-시뉴클레인(misfolded alpha-synuclein)이 파킨슨병과 관련되어 있지만, 신경염증과 비도파민성 신경 전달물질 네트워크 장애도 파킨슨병에 역할을 하는 것으로 보입니다. 다수의 연구결과들이 콜린성 결핍, 그리고 심장과 말초의 노르아드레날린 시스템의 관련성을 제시하고 있습니다.2

When compared with age-matched controls, patients with early PD have lower levels of acetylcholinesterase as measured by PET imaging in the small intestine, colon and kidneys, suggesting the presence of parasympathetic denervation.3
연령을 매칭시킨 대조군과 PET 영상을 비교해보면, 초기 파킨슨병 환자들의 소장과 결장, 신장에서 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 수치가 더 낮은 것이 확인되었고, 이는 부교감신경의 탈신경(denervation)을 암시하기도 합니다.3 

While anxiety and apathy are associated with striatal dopaminergic deficiency, non-motor symptoms such as depression and hallucinations seem to be driven by non-dopaminergic transmitter deficits.
불안과 무관심은 선조체의 도파민 결핍(striatal dopaminergic deficiency)과 관련이 있지만, 우울증 및 환각과 같은 비운동성 증상은 비도파민성 전달물질 결핍에 의한 것으로 보입니다.

In short, there is pathology inside the CNS, but also plenty outside it; there are dopaminergic deficits, but also problems with other neurotransmitters.
즉, 중추 신경계(CNS) 내부에 병리적 원인이 있지만, 외부적으로도 원인 인자가 많이 있다는 것을 뜻하며, 도파민 결핍이 주요 원인이지만  다른 신경전달물질의 이상 또한 파킨슨병의 원인으로 작용하기도 합니다.  

There is pathology inside the CNS, but also plenty outside it

파킨슨 병에는 중추 신경계 및 말초의 많은 병리가 관련되어 있습니다.

Do we need a less nigro-centric approach
흑질 중심의 접근법에서 탈피한 접근방식이 필요한가?

Alberto Espay and colleagues are arguing that PD is not one but several disorders. These disorders share the phenomenon of degeneration in the nigral dopamine system, but the underlying molecular and genetic basis is very heterogeneous. As we aim to develop neuroprotective strategies, we cannot expect one size to fit all. To make progress, we have to use biomarkers to define homogeneous subtypes and then tailor interventions accordingly.4
알베르토 에스페이(Alberto Espay)와 연구팀은 파킨슨병은 하나의 장애가 아닌 여러 가지 장애를 일으키는 질병이라고 주장합니다. 이러한 장애는 흑질 도파민 계통의 퇴화라는 현상을 공통적으로 보이지만, 근본적인 분자 및 유전적인 기원은 매우 다양합니다. 신경보호를 위한 전략을 수립할 때, 하나의 전략으로 모든 파킨슨병 환자를 치료할 수 있다고 기대하기는 어렵습니다. 신경보호 치료법 개발의 진전을 위해서는 바이오마커를 이용한 파킨슨병 각 아형들의 (homogeneous subtypes) 구분과, 그에 따른 개인맞춤형 치료가 필요합니다.4

As an example of heterogeneity, in a study of more than seven hundred PD patients with either the G2019S or G2385R LRRK2 mutation and a similar number with idiopathic PD, the frequency of motor fluctuations was higher in G2385R carriers than with either G2019S-related or idiopathic disease. Compared with idiopathic PD patients, those with LRRK2 mutations were more likely to have a postural instability gait disorder phenotype. There were also differences in depression score.5
이종성(heterogeneity)의 한 예로, G2019S 또는 G2385R LRRK2 돌연변이를 가진 파킨슨병 환자 700여명과 특발성 파킨슨병을 가진 700여명의 환자를 대상으로 한 연구 결과, G2385R 돌연변이를 보인 환자의 운동동요 증상의 빈도는 G2019S 또는 특발성 파킨슨병 환자보다 높게 나타났습니다. 특발성 파킨슨 환자와 비교했을 때, LRRK2 돌연변이를 가진 환자는 자세 불안정 보행장애 표현형(postural instability gait disorder phenotype)을 가질 확률이 더 높았고, 우울증 점수에서도 차이가 나타났습니다.5

We are also identifying genetic and other factors relating to the risk of early PD-related psychosis. Evidence for the involvement of cortical thinning is intriguing. 6 And there appear to be racial or ethnic differences in susceptibility to hallucinations.
또한, 초기 파킨슨병에서 신경정신과적 이상이 나타날 위험과 관련된 유전적 및 기타 요인들이 확인되고 있습니다. 대뇌 피질이 가늘어지는 현상이 관여한다는 흥미로운 증거도 있으며,6 환각에 대한 민감성도 인종적 또는 민족적으로 차이를 보이고 있습니다.

If we could identify factors predictive of cognitive dysfunction, we could start cognitive training at an early stage

인지기능 장애를 예측할 수 있는 요인이 파악되면, 파킨슨병 초기부터 환자들의 인지기능을 개선할 수 있는 훈련을 실시할 것입니다.

Treating the person with PD
파킨슨병 환자의 치료

Patients differ from each other in their preferences for treatment, which may relate to personality. They differ in comorbidities such as type II diabetes, which can influence choice of the route by which therapies are given. Age at onset seems to affect PD phenotype, possibly associated with different patterns of Lewy body deposition in the brain. Younger patients may have a greater risk of PD-associated depression.
환자마다 선호하는 치료 방법은 다르고, 이는 개인의 성격과 관련이 있습니다. 또한, 제2형 당뇨병과 같이 치료제 투여 경로 선택에 영향을 줄 수 있는 동반질환을 갖는 경우 치료방법의 선호도가 다르게 나타납니다. 발병 연령은 파킨슨병 표현형에 영향을 미치는 것으로 보이며, 뇌의  서로 다른 루이소체 침착(Lewy body deposition) 패턴들과 관련이 있는 것으로 보입니다. 환자의 연령이 낮을수록 파킨슨병 관련 우울증의 위험도가 더 클 수 있습니다.

We should take into account the fact that individual patients will be affected to a greater or lesser degree by deficits in neurotransmitter networks other than those involving dopamine. The contribution of cholinergic and noradrenergic systems has implications for symptomatology and the course of disease progression. Understanding their role may allow a particular patient to make relevant adjustments in lifestyle, or at least to plan for the future.
환자마다 도파민 이외의 신경 전달 물질 네트워크의 장애에 의해 영향을 받는 정도가 다를 수 있다는 사실을 고려해야 합니다. 콜린성(cholinergic)과 노르아드레날린성(noradrenergic) 시스템은 증상 및 질병의 경과에 영향을 주는데,  그 관계를 이해하면 특정 환자들은 생활방식을 조정하거나 적어도 미래에 대한 대책을 세울 수 있게 됩니다.

A highly relevant example is PD-associated cognitive decline. If we could reliably identify factors predictive of cognitive dysfunction and ultimately of dementia, we could start cognitive training at an early stage – or at least enable an individual to prepare for what is to come.7
관련성이 매우 높은 예로 파킨슨병으로 인한 인지기능 저하를 들 수 있습니다. 인지기능 장애와 궁극적으로는 치매를 예측할 수 있는 요인을 확실하게 파악할 수 있다면, 초기 단계에서 인지기능 개선훈련을 시작할 수 있으며, 적어도 환자가 앞으로 발생할 일에 대해 준비할 수 있도록 도울 수 있습니다.7

A personalised medicine approach means more than genomic medicine. It encompasses pharmacogenomics, personality, lifestyle, comorbidities, age, and clinical subtyping. Some doubt the idea of clinical phenotypes in PD. But there is biomarker evidence for them. Clinical trials now in progress are investigating treatments for non-motor manifestations of the disease. This is welcome, since the unmet medical need is huge.
개인맞춤형 의료는 단순히 유전체 의학만(genomic medicine)을 의미하는 것이 아니라 약물유전체학, 성격, 생활방식, 동반질환 , 연령, 임상적 아형 분류까지 포함하는 개념입니다. 일부 전문가들은 파킨슨병의 임상 표현형에 대하여 의문을 제기하기도 하지만, 이에 대한 바이오마커 근거가 존재합니다. 현재 진행 중인 임상 시험에서는 질환의 비운동적 증상에 대한 치료법을 연구하고 있으며, 이에 대한 의학적 요구가 매우 크기 때문에 기대를 모으고 있습니다.

저희 담당자는 과학적 근거를 토대로 심포지엄의 주요 자료를 선정합니다. 본 페이지의 의견이 반드시 룬드벡의 의견을 반영하지는 않습니다.

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