비만과 운동을 통해 발견한 우울증과 조현병의 새로운 잠재적 표적

Weight loss and exercise increase benefit for mental health, but are difficult to achieve. The physiological changes that underlie their benefit suggest new potential pharmacological targets as we seek to translate increased understanding into improved real-world outcomes for patients.

체중 감량과 운동은 정신건강에 좋지만, 실천으로 옮기기가 어렵습니다. 이러한 도움을 주는 요소들에 의한 생리학적 변화들은 잠재적인 약리학적 표적들을 제시해주는데, 이는 우리가 심도 있는 이해를 실제 환자의 치료 결과 개선으로 전환하는 방법을 찾기 때문입니다.

Inadequate restoration of everyday function – including cognitive performance, the slow onset of efficacy of traditional antidepressants, and the major problem of suicidal ideation and behaviour – these were three unmet needs identified by Roger McIntyre, Mood Disorders Psychopharmacology Unit, University of Toronto, Canada, in his introduction to the EPA 2019 session on new targets for intervention.

캐나다 토론토대학교 기분장애 정신약리학과 로저 매킨타이어(Roger McIntyre) 박사는 새로운 중재 표적에 관한 EPA 2019 세션을 소개하는 자리에서 아직 충족하지 못한 세 가지 니즈로서 인지 수행을 비롯한 일상적 기능의 불충분한 회복, 기존 항우울제들의 느린 효능 발현, 자살 생각 및 행동 문제를 꼽았습니다.

We have probably come as far as we could have with the monoamines, he suggested. But we are uncovering fascinating links between mood disorders and metabolic dysfunction, inflammation and accelerated aging, which suggest entirely new avenues of therapeutic endeavor.

매킨타이어 박사는 “이제 우리는 모노아민으로 얻을 수 있는 만큼의 성과는 이룬 것 같다”며, “그런데 최근 대사 장애, 염증 및 급격한 노화와 기분 장애 간의 흥미로운 관계가 밝혀지면서 완전히 새로운 치료 연구 방법이 제시되고 있다” 고 언급하였습니다.

 

Exciting links with insulin and obesity

인슐린과 비만 간의 흥미로운 연관성

People with higher body mass index have alterations in their brain connectivity; and people who are obese show altered expression of insulin and dopamine genes in their prefrontal cortex.1,2

체질량지수(BMI)가 높은 사람은 뇌 연결성의 변화를 겪으며, 비만인 사람은 전두엽 피질에서 인슐린과 도파민 유전자 발현이 다르게 나타납니다.1,2

Insulin is an endogenous monoamine oxidase inhibitor and a brain trophic factor, and insulin resistance is seen in mood disorders. People with type II diabetes and obesity have significantly impaired cognitive functions.3

인슐린은 내인성 모노아민 산화 효소 억제제이자 뇌 영양 인자이며, 기분 장애 환자들에게서는 인슐린 저항성이 발견됩니다. 제2형 당뇨병과 비만을 앓는 환자의 인지기능은 유의미하게 손상되어 있습니다.3

There is a high prevalence of inflammation in depression

우울증 환자에서 염증 유병률(prevalence)이 높습니다

There is a high prevalence of inflammation in depression. It is association rather than causation, but depressed patients have high levels of cytokines, such as interleukin 64 ; and inflammatory cytokines can induce depressive symptoms and activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.

우울증 환자에서 염증 유병률이 높습니다. 이는 인과관계이기보다는 연관성이나, 우울증 환자는 IL-64와 같은 사이토카인 레벨이 높으며, 염증성 사이토카인은 우울증 증상과 시상하부 뇌하수체 부신 축의 활성화를 유도합니다.

So there may also be a link between inflammation and mood disorders, perhaps with accelerated aging – and telomere shortening – at its heart.5

따라서 염증과 기분 장애 사이에 관련성이 있을 수 있고, 아마도 심장 노화 가속화와 텔로미어의 단축도 연관되어 있을 수 있습니다.5

If these ideas are correct, we may be able to repurpose treatment used for hyperglycemia and inflammation as agents for treatment of mood disorders. There is early evidence that this idea is bearing fruit, but it is likely that efficacy will not be universal, but dependent on patient biotype.

만약 이와 같은 아이디어가 맞다면, 기분 장애 치료제로 고혈당 및 염증 치료에 사용되는 치료제들을 다시 사용할 수 있습니다. 이 아이디어가 실제로 성과를 거두고 있다는 초기 증거들이 있으나, 그 효능은 보편적이기 보다 환자의 생물학적인 타입에 따라 다를 수 있는 것으로 보입니다.

 

Impaired cognitive functioning in MDD and bipolar disorder may be mediated partly by deficits in insulin signaling

주요우울장애(MDD) 및 양극성 장애에서 나타나는 인지 기능 장애는 부분적으로 인슐린 신호 전달 부족에서 기인되는 것일 수 있습니다

The topic of new targets was taken up further by Peter Falkai, Psychiatry and Psychotherapy Clinic, University of Munich, Germany, who turned the focus to schizophrenia, and presented evidence that physical activity can lead to neurogenesis in the hippocampus, greater synaptic plasticity and improved learning.

독일 뮌헨대학교 정신의학 및 심리치료 클리닉의 피터 팔카이(Peter Falkai) 교수가 새로운 표적에 관한 발표를 이어갔습니다. 팔카이 교수는 이야기의 초점을 조현병으로 전환하여 신체 활동이 해마의 신경세포 생성, 시냅스 가소성 증가, 학습 능력 개선 등의 결과로 이어질 수 있다는 증거를 제시했습니다.

This is not to say that exercise is the answer, he said. But its effects open a window on pathophysiology that we may be able to exploit more widely.

팔카이 교수는 “그렇다고 해서 운동이 곧 해답이라는 의미는 아니지만, 운동의 효과는 보다 폭넓은 이용을 가능하게 해줄 수 있는 병태생리학의 창을 열어줄 수 있다.”고 말했습니다.

The effect of exercise – particularly increased hippocampal volume -- opens a window on a different approach

운동의 효과, 특히 해마 부피 증가는 차별화된 접근법에 대한 창을 열어줍니다

 

Looking beyond dopamine

도파민 너머를 바라봄

Around 40-50% of patients with schizophrenia benefit from a consistent program of aerobic exercise. This benefit seems to be mostly in improvement of negative symptoms and cognitive functioning. Exercise appears to exert its benefits through restoring disturbed plasticity. In mice, exercise enhances performance in the water maze and induces neurogenesis.

조현병 환자의 40~50%는 꾸준한 유산소 운동 프로그램에 참여했을 때 이익을 얻을 수 있습니다. 음성증상 및 인지기능의 개선이 가장 주요한 이점인 것으로 보입니다. 운동의 효과는 가소성 회복을 통해 발생하는 것으로 보입니다. 쥐 실험에서는 운동의 결과로 수중 미로 시험에서의 수행 능력이 더 높아졌고 신경세포 신생이 유도되었습니다.

To further explore this effect in patients, Professor Falkai and colleagues studied twenty people who had suffered from schizophrenia for ten our more years. Six weeks of sustained aerobic endurance training (using a bicycle ergometer three times a week for thirty minutes) plus twice-weekly use of a computer-assisted cognitive remediation program led to a significant 20% increase in global functioning.6

팔카이 교수와 연구진은 환자에게서 나타나는 운동 효과를 더 정확히 파악하기 위해 10년 이상 조현병을 앓은 환자 20명을 대상으로 연구를 진행했습니다. 6주간 꾸준한 유산소 지구력 훈련(주 3회 사이클 머신 30분)과 주 2회 컴퓨터 보조 인지 재활 프로그램을 지속한 결과, 전반적 기능이 20%나 개선되었습니다.6

There was also significant improvement in severity of negative symptoms, cognitive performance, social/leisure activities and household functioning.

또한 음성 증상의 중증도, 인지 수행 능력, 사회 및 여가 활동, 가사 노동 능력이 유의미하게 호전되었습니다.

A control group of patients, who also had cognitive remediation but played table football instead of taking aerobic exercise experienced a cognitive benefit but did not show improvements in global functioning.

인지 재활은 받았으나 유산소 운동 대신 테이블 풋볼 게임을 진행한 대조군 환자들은 인지 기능 측면에서 효과는 있었으나 전반적 기능이 개선되지는 않았습니다.

Antipsychotics help 60-80% of patients reducing their positive symptoms; and many achieve a good functional outcome. The 20-40% who do not respond well to existing agents could perhaps be helped by treatments that had a mechanism of action different to – or at least going beyond – D2 blockade. 

항정신병약을 복용하는 환자의 60~80%는 양성 증상 완화를 경험하며, 많은 환자들이 기능적 측면에서 좋은 결과를 얻습니다. 현존하는 약물에 잘 반응하지 않는 20~40%의 환자는 D2 차단(D2 blockade)과 다른 기전이거나 최소한 D2 차단 이외의 기전을 가지고 있는 치료제로부터 도움을 받을 수 있을 것입니다. 

Resetting the disturbed balance of excitatory-inhibitory synaptic interplay may aid cognition and reduce negative symptoms.

흥분성 시냅스와 억제성 시냅스 간 상호 작용의 불균형을 바로 잡으면 인지 기능에 도움이 되고 음성 증상을 완화할 수도 있습니다.

Schizophrenia can be seen as a disorder of impaired neural plasticity

조현병은 신경 가소성 손상 장애의 일종이라고 볼 수 있습니다

Polymorphisms in the neuregulin 1 (NRG1) gene are associated with enhanced risk of schizophrenia. Professor Falkai and colleagues have suggested that; this is caused by excessive signaling in the NRG1-ERBB4 pathway, which should therefore be considered a potential therapeutic target.7

뉴레귤린 1(NRG1) 유전자의 다형성(polymorphisms)은 조현병 위험 증가와 관련이 있습니다. 팔카이 교수와 연구진은 이는 NRG1-ERBB4 경로에서의 과도한 신호 전달에 기인하며, 잠재적 치료 표적으로 보아야 한다고 설명했습니다.7

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다
참고문헌
  1. Chen VC et al. Brain structural networks and connectomes: the brain-obesity interface and its impact on mental health.Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Nov 26;14:3199-3208.       
  2. Mansur RB et al. Expression of dopamine signaling genes in the post-mortem brain of individuals with mental illnesses is moderated by body mass index and mediated by insulin signaling genes. J Psychiatr Res. 2018 Dec;107:128-135
  3. Mansur RB et al. Determinants of cognitive function in individuals with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Ann Clin Psychiatry. 2018 Feb;30(1):38-50
  4. Haapakoski R et al. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and 1β, tumour necrosis factor α and C-reactive protein in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015 Oct;49:206-15.
  5. Squassina A et al. Mood Disorders, Accelerated Aging, and Inflammation: Is the Link Hidden in Telomeres? Cells. 2019 Jan 15;8(1).
  6. Malchow B et al. Effects of Endurance Training Combined With Cognitive Remediation on Everyday Functioning, Symptoms, and Cognition in Multiepisode Schizophrenia Patients. Schizophr Bull. 2015 Jul;41(4):847-58.
  7. Wehr MC et al. Spironolactone is an antagonist of NRG1-ERBB4 signaling and schizophrenia-relevant endophenotypes in mice. EMBO Mol Med. 2017 Oct;9(10):1448-1462
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