우울증 Schizophrenia Anxiety 24 4월, 2023 읽기 시간: 8 mins

[ECNP 2022] 노화, 통증, 우울증, 자살, 불안 및 조현병의 최신 지견

A number of studies were presented at the 35th ECNP Congress in Vienna, Austria (15th−18th Oct), in a symposium promising ‘New Findings.’ Dr Chiara de Lucia used a hippocampal progenitor line model to show an association between aging and genes from nutrient-sensing pathways. An epidemiological study also found these genes associated with lifestyle. Ms Stephanie Küppers discussed how stimulation of oxytocin neurons in the insula in rat brains can change pain perception, but not pain level. Mr Marius Gruber then discussed how his work showed that cognition-related network connectivity was decreased in patients with major depressive disorder, especially in the acute stages. Next, Dr Aiste Lengvenyte showed that a polymorphism in the gene for nitric oxide synthase 3 may be related to a higher likelihood of dying by suicide for people who had experienced childhood abuse. Ms Caoimhe Lynch then discussed how her work with microbiota depleted mice pointed to a relationship between pre-weaning microbiota disruption in females and anxiety behaviours in adolescence. Finally, Dr Martin Osugo discussed how his work administering a selective dopamine D2/D3 antagonist antipsychotic to healthy volunteers over 7 days led to positive changes in brain activation to a high calorie food cue and negative changes in brain activation to a monetary reward situation.

오스트리아 비엔나에서 개최된 제35차 ECNP 학회(10월 15일~18일)의 심포지엄에서 많은 연구들이 발표되며 유망한 '최신 지견'을 나누었습니다. Chiara de Lucia 박사는 노화와 영양소 감지 경로의 유전자 사이의 연관성을 보여주기 위해 해마 선조세포주 모델을 사용했습니다. 역학 연구에서도 이러한 유전자들이 생활 방식과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. Ms Stephanie Küppers는 랫드 뇌의 섬엽에 있는 옥시토신 신경세포의 자극이 어떻게 통증 인식은 변화시키지만 통증 수준은 변화시키지 않는가에 대해 논의했습니다. 이후 Mr Marius Gruber는 자신의 연구에서 주요 우울 장애 환자, 특히 급성기에서 인지 관련 네트워크 연결성이 어떻게 감소했는가에 대해 논의했습니다. 다음으로, Aiste Lengvenyte 박사는 Nitric oxide synthase 3 (NOS3, 산화질소 합성효소3)에 대한 유전자의 다형성이 아동 학대를 경험한 사람들의 자살에 의한 사망의 더 높은 가능성과 관련이 있을 수 있음을 보여주었습니다. 그 다음 Ms Caoimhe Lynch는 미생물총 고갈 마우스를 이용한 연구에서 암컷의 이유기 전 미생물총 교란과 청소년기 불안 행동 사이의 관계를 지적한 방법에 대해 논의했습니다. 마지막으로 Martin Osugo 박사는 선택적 도파민 D2/D3 길항제 항정신병 약물을 건강한 자원자에게 7일 동안 투여한 결과 고칼로리 음식 신호에 대해서는 양의 뇌 활성화 변화를 보였으며, 금전적인 보상 상황에 대해서는 음의 뇌 활성화 변화를 보였다고 언급하였습니다.

In vitro neurogenesis assay: from aging markers to intervention trials. Dr Chiara De Lucia (King’s College London, London, UK)

생체 외 신경발생 분석: 노화 표지자로부터 중재 임상시험까지. Dr Chiara De Lucia(King’s College London, London, 영국)

A hippocampal progenitor line model has been used to confirm that markers of apoptosis and aging can be upregulated when these cells are exposed to serum from older adults compared to plasma from younger adults. Several other biomarkers of aging also showed variation under these conditions.1

해마 선조세포주 모델을 사용하여 이들 세포가 젊은 성인의 혈장과 비교하여 노인의 혈청에 노출될 때 세포자멸 및 노화 표지자가 상향 조절될 수 있음을 확인했습니다. 노화의 몇몇 다른 생체표지자 역시 이러한 조건에서 변화를 보였습니다.1

Adult neurogenesis may be associated with lifestyle factors

성인의 신경발생은 생활방식 요인과 관련이 있을 수 있습니다

Dr de Lucia’s work with this model showed an association between genes from nutrient-sensing pathways (e.g., NAMPT, FOXO3A and GRB10) and markers of neurogenesis.2 By replicating aging by repeatedly passaging cells, she also showed upregulation in similar genes. With these in vitro results in mind, an epidemiological study in volunteers of a paired associates learning (PAL) task dependent on hippocampal function was carried out. This revealed that participant lifestyle factors, including diet and physical activity, moderated the association between PAL scores and the expression of GRB10 and another nutrient-sensing pathway gene, SIRT1.

이 모델을 사용한 de Lucia 박사의 연구에서 영양 감지 경로 유전자(예: NAMPT, FOXO3A 및 GRB10)와 신경생성 표지자 사이의 관련성이 나타났습니다.2 또한 세포를 반복적으로 계대하여 노화를 복제함으로써 유사한 유전자의 상향조절을 보여주었습니다. 이러한 생체 외 결과를 유념하여, 해마 기능에 의존적인 연상 학습(paired associates learning, PAL) 과제의 자원자를 대상으로 역학 연구가 수행되었습니다. 이를 통해 식이 및 신체 활동을 포함한 참가자의 생활방식 요인이 PAL 점수와 GRB10 및 또 다른 영양 감지 경로 유전자 SIRT1 사이의 연관성을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다.

 

Oxytocin improves positive emotional valence to painful stimuli via action in the insular cortex. Ms Stephanie Küppers (Ruprecht-Karis-Universität Heidelberg, Heidelberg, Germany)

옥시토신은 섬피질의 작용을 통해 통증 자극에 대한 정적인 정서가(emotional valence)를 향상시킵니다. Ms Stephanie Küppers(Ruprecht-Karis-Universität Heidelberg, 독일 하이델베르그)

Hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) oxytocin neurons widely project throughout the brain and are involved in physical and emotional components of pain processing.3 Ms Küppers’ work investigated the insular cortex that also projects to a number of brain regions and is involved in pain. Using retrograde adeno associated viruses injected into the rat brain, she found that PVN oxytocin neurons can project to the insular cortex. The oxytocin receptor in the insular cortex was found to be primarily located in GABAergic interneurons.

시상하부 방실핵(Hypothalamic paraventricular nucleus, PVN) 옥시토신 신경세포는 뇌 전체에 광범위하게 퍼져 있으며 통증 처리의 물리적, 감정적 구성 요소에 관여합니다.3 Ms Küppers의 연구에서는 여러 뇌 영역에 퍼져 있고 통증에 관여하는 섬 피질을 조사했습니다. 이 연구에서 랫드의 뇌에 주입된 역행성 아데노 관련 바이러스를 사용하여, PVN 옥시토신 신경세포가 섬 피질에 투사될 수 있음이 발견되었습니다. 섬 피질의 옥시토신 수용체는 주로 가바성 사이신경세포(GABAergic interneurons)에 위치하는 것으로 밝혀졌습니다.

Positive emotional valence to a painful stimulus can be improved by oxytocin release in the insular cortex

통증성 자극에 대한 긍정적인 감정가는 섬 피질에서의 옥시토신 분비에 의해 개선될 수 있습니다

Pain sensitivity in a rat following an inflammatory injection to the paw can be assessed via time spent in the chamber where the painful stimulus was given. Usual decreases in this time are lessened in rats when oxytocin neurons are stimulated. Also tested during neuronal stimulation was pain threshold to a measured pinch with tweezers. This did not decrease, thus suggesting, said Ms Küppers, that oxytocin release leads to a reduction in pain perception but not pain levels. Using an operant conditioning chamber, Ms Küppers also showed that if a rat trained to lever press to gain a reward additionally receives a mild shock, the number of times it will press the lever despite this is higher when the oxytocin neurons are stimulated. These findings tie in with previous work showing that the insular cortex is involved in valance memorisation and retention and that insular cortex lesions lead to alterations in sensory valence but not perception.4

발에 염증 주사 후 랫드에서의 통증 민감도는 통증 자극이 주어진 챔버에서 보낸 시간을 통해 평가할 수 있습니다. 일반적으로 이 시간의 감소는 옥시토신 신경세포가 자극될 때 랫드에서 감소합니다.  또한 신경 자극 중에 핀셋으로 측정된 핀치에 대한 통증 역치를 시험했습니다. 따라서 이는 옥시토신 분비가 통증 인지를 감소시키지만, 통증 수준을 감소시키지는 않음을 시사한다고 Ms Küppers는 말했습니다. Ms Küppers는 또한 작동 조건화 챔버를 사용하여 레버를 누르면 보상을 얻도록 훈련된 랫드가 추가로 가벼운 충격을 받으면 옥시토신 신경세포가 자극을 받았을 때에도 레버를 누르는 횟수가 더 많다는 것을 보여주었습니다. 이러한 발견은 섬 피질이 균형 기억 및 유지에 관여하고 섬 피질 병변이 인지가 아닌 감각가의 변화를 초래한다는 이전 연구와 관련이 있습니다.4

 

Cognitive deficits in major depressive disorder are associated with alterations in the structural network of the brain. Mr Marius Gruber (Institute for Translational Psychiatry, University of Münster, Münster, Germany)

주요 우울장애에서의 인지 결함은 뇌의 구조적 네트워크의 변화와 관련이 있습니다. Mr Marius Gruber (Institute for Translational Psychiatry, University of Münster, Münster, 독일)

Cognitive deficits can occur in major depressive disorder (MDD). These may be due to decreased interaction between brain networks, which, in patients with MDD, is correlated with disease severity.5,6 In Mr Gruber’s laboratory, structural and diffusion weighted magnetic resonance imaging (MRI) images are used to reproduce white matter tracts and produce connectivity matrices (‘connectomes’).7

인지 결함은 주요 우울장애(major depressive disorder, MDD)에서 발생할 수 있습니다. 이는 MDD 환자의 경우 질병의 중증도와 상관관계가 있는 뇌 네트워크 간 상호작용이 감소했기 때문일 수 있습니다.5,6 Mr Gruber의 연구실에서는 구조 및 확산 가중 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 이미지를 사용하여 백질 궤적을 재현하고 연결 행렬('커넥톰')을 생성합니다.7

Cognition-related network connectivity is reduced in patients with major depressive disorder

주요 우울장애 환자에서는 인지 관련 네트워크 연결성이 감소합니다

To test the hypotheses that patients with MDD have alterations in cognitive performance associated with connectome subnetworks, 805 healthy controls were compared to patients with remitted (n=372) or acute (n=307) MDD. Cognitive performance, assessed via verbal fluency, processing speed and verbal learning and memory tests, was lower in the patients with MDD. By assessing ‘cognition-related networks,’ Mr Gruber and colleagues identified structural networks associated with each of the three cognitive performance domains. In patients with MDD, especially in acute patients, connectivity strength was reduced. They also found an increase in symptom severity associated with decreased cognitive performance and connectivity strength.

MDD 환자가 코넥텀 서브네트워크와 관련된 인지 기능에 변화가 있다는 가설을 검정하기 위해 805명의 건강한 대조군을 완화(n=372) 또는 급성(n=307) MDD 환자와 비교했습니다. 언어 유창성, 처리 속도, 언어 학습 및 기억력 검사를 통해 평가된 인지 기능은 MDD 환자에서 더 낮았습니다. Mr Gruber와 그 동료들은 '인지 관련 네트워크'를 평가함으로써 세 가지 인지 수행 영역 각각과 관련된 구조적 네트워크를 식별했습니다. MDD 환자, 특히 급성 환자의 경우 연결 강도가 감소했습니다. 그들은 또한 증상의 중증도 증가가 인지 수행능력 감소 및 연결성 강도 감소가 관련이 있음을 발견했습니다.

 

Implicating the nitric oxide system in the nurture-nature debate: nitric oxide synthase genetic variant, childhood maltreatment and onset of suicidal behaviours. Dr Aiste Lengvenyte (Department of Emergency Psychiatry and Acute Care, CHU Montpelier, Montpelier, France)

양육-본성 논쟁에서 산화질소 시스템의 영향: 산화질소 합성효소 유전자 변이, 아동 학대 및 자살 행동의 시작. Dr Aiste Lengvenyte (Department of Emergency Psychiatry and Acute Care, CHU Montpelier, Montpelier, 프랑스)

Nitric oxide (NO) is a neuromodulator with a role in memory consolidation. In times of acute stress, nitric oxide synthase (NOS) activity in the hippocampus and prefrontal cortex (PFC) increases. In chronic unpredictable stress, there are decreased levels of NOS in the hypothalamus and decreased cardiac NO production.8-12 It is not known if there is a direct relationship between brain and plasma levels of NO/NOS and MDD. However, in patients with MDD, there are fewer NOS containing neurons in these memory and stress related regions, the hippocampus and hypothalamus respectively, and increased levels of plasma NO have been found in people who have attempted suicide.13-16

산화질소(Nitric oxide, NO)는 기억 강화에서 역할을 수행하는 신경조절물질입니다. 스트레스가 심한 시기에는 해마 및 전전두엽 피질(prefrontal cortex, PFC)의 산화질소합성효소(nitric oxide synthase, NOS) 활성이 증가합니다. 예측할 수 없는 만성적 스트레스에서는 시상하부의 NOS 수치가 감소하고 심장 NO 생성이 감소합니다.8-12 NO/NOS의 뇌 및 혈장 수치와 MDD 사이에 직접적인 관계가 있는지는 알려져 있지 않습니다. 그러나 MDD 환자의 경우 이러한 기억 및 스트레스 관련 영역인 해마와 시상하부에서 신경세포를 포함하는 NOS가 더 적고, 자살을 시도한 사람들에서 혈장 NO 수치가 증가한 것으로 발견되었습니다.13-16

A positive association between a nitric oxide synthase 3 polymorphism and early suicidality in people with a history of childhood abuse was detected

Nitric oxide synthase 3 (NOS3, 산화질소 합성효소 3)의 다형성과 아동 학대 이력이 있는 사람들의 초기 자살경향성 간의 양의 연관성이 감지되었습니다

Dr Lengvenyte investigated associations between childhood trauma, NOS genotypes and age of onset of suicidal behaviours. Her study included 414 patients (74.5% female) with at least one suicide attempt. An association was found between a NOS 3 polymorphism (wild genotype BB) and age of onset of suicide attempt. In people who had experienced childhood abuse, having the BB genotype increased the likelihood of dying by suicide when added to early attempts (<18 years old), multiple attempts, family history of suicidal behaviours and severe suicide attempts. This was compared to people who had not experienced abuse plus had b/b genotype in all cases and, in some cases (multiple attempts, family history, early attempts) also those who only had b/b genotype. Associations were robust when adjusted for age, sex, psychiatric diagnosis, mood stabiliser treatment, eating disorder and substance use disorder. The effect was additive as opposed to interactive.

Lengvenyte 박사는 소아기 외상, NOS 유전자형 및 자살 행동 시작 연령 사이의 연관성을 조사했습니다. 그 연구에는 적어도 한 번의 자살 시도가 있는 414명의 환자(74.5% 여성)가 포함되었습니다. NOS 3 다형성(야생 유전자형 BB)과 자살 시도 연령 사이에서 연관성이 발견되었습니다. 아동 학대를 경험한 사람들 중에서는 BB 유전자형이 어린 시기의 자살 시도(<18세), 여러 번의 시도, 자살 행동의 가족력 및 심각한 자살 시도와 결합될 경우 자살로 사망할 가능성이 높아졌습니다. 이는 학대를 경험하지 않은 사람들 중 모든 경우에 b/b 유전자형을 가진 경우와 비교되었고, 일부 경우에는 (여러 번의 시도, 가족력, 어린 시기의 시도) b/b 유전자형만 가진 사람들과도 비교되었습니다. 연령, 성별, 정신과 진단, 기분 안정제 치료, 섭식 장애 및 물질 사용 장애에 대해 보정했을 때 연관성이 강했습니다. 그 효과는 상호적인 아닌 가산적이었습니다.

 

Sex dependent effects of early-life microbiota depletion on behaviour, neuroimmune function and neuronal development. Ms Caoimhe Lynch (APC Microbiome Institute, University College Cork, Cork, Ireland)

행동, 신경면역 기능 및 신경 발달에 대한 초기 미생물총 감소의 성별 의존적 영향. Ms Caoimhe Lynch (APC Microbiome Institute, University College Cork, Cork, 아일랜드)

A number of studies have investigated how the gut microbiota can influence neurodevelopment and behaviour.17-19 These suggest, according to Ms Lynch, that there is a “critical window of microbial influence on neurodevelopmental outcomes.” She used a murine model where the microbiota was depleted postnatally, pre-weaning or post-weaning using antibiotics. This led to differences in microbial richness and composition compared to non-depleted mice, including increases in potentially pathogenic bacterium and decreases in those that produce short chain fatty acids. Also found were changes in neuroactive compounds, such as those involved in acetate, kynurenine, inositol and glutamate synthesis.

여러 연구에서 장내 미생물총이 신경 발달과 행동에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지를 조사했습니다.17-19 Ms Lynch에 따르면 "신경 발달 결과에 미생물총 영향의 중요한 허용범위"가 있음을 시사합니다. 이 연구에서는 항생제를 사용하여 출산 후, 이유기 전 또는 이유기 후 미생물총을 고갈시킨 마우스 모델을 사용했습니다. 이는 잠재적으로 병원성이 있는 세균의 증가와 단쇄 지방산을 생성하는 세균의 감소를 포함하여, 미생물총이 고갈되지 않은 마우스와 비교하여 미생물총의 풍부성 및 구성의 차이를 초래했습니다. 또한 아세테이트, 키뉴레닌, 이노시톨, 글루탐산 합성과 같은 신경 활성 화합물의 변화도 발견되었습니다.

Early gut microbiota depletion in females may influence anxiety-like behaviour in adolescence

여성의 초기 장내 미생물총 고갈은 청소년기의 불안과 같은 행동에 영향을 미칠 수 있습니다

At all timepoints, antibiotic treated mice had changes in amygdala microglia morphology. There was also a decrease in short chain fatty acid producers, which were speculated by Ms Lynch to have a role in their microglia findings. Additionally alterations in myelin gene expression in the PFC were found. This especially occurred when microbiota depletion was carried out in the pre-weaning timepoint in females. These mice also displayed more anxiety-like behaviour in adolescence and, to a lower extent, adulthood, though the latter was not significant.

항생제를 투여한 마우스의 경우 항상 편도 미세아교세포의 형태에 변화가 있었습니다. 또한 Ms Lynch는 단쇄 지방산 생산자의 감소가 미세아교세포의 발견에서 역할을 할 것으로 추측했습니다. 또한 PFC에서 미엘린 유전자 발현의 추가적인 변화가 발견되었습니다. 이는 특히 암컷에서 이유기 전 시점에 미생물총을 고갈시켰을 때 발생했습니다. 이들 마우스는 또한 청소년기에 더 많은, 그리고 성인기에는 그보다 더 낮은 정도로 불안 유사 행동을 보였습니다. 그러나 후자의 경우는 유의하지 않았습니다.

 

Subchronic amisulpride administration induces negative symptoms and reduces reward activation in healthy individuals). Dr Martin Osugo (King’s College London, London, UK)

아만성 아미설프라이드 투여는 음성 증상을 유발하고 건강한 개인에서 보상 활성화를 감소시킵니다. Dr Martin Osugo (King’s College London, London, 영국)

Dopamine receptor antagonist antipsychotics may be associated with metabolic syndrome factors, such as weight gain, and negative symptoms of schizophrenia, such as sedation.20,21 Such adverse events may be due to dopamine-related reward circuit disruption. For instance, those related to monetary reward are associated with the cingulate cortex, medial frontal cortex and striatum22 and those related to food processing are associated with the amygdala, orbital frontal cortex and insula.23

도파민 수용체를 길항하는 항정신병 약물은 체중 증가와 같은 대사증후군 인자와, 진정과 같은 정신분열증의 부정적 증상과 관련이 있을 수 있습니다.20,21 이러한 이상 사례는 도파민 관련 보상 회로 장애에 기인한 것일 수 있습니다. 예를 들어, 금전적 보상과 관련된 것들은 대상 피질, 내측전두피질 및 선조체22와 관련이 있고, 음식물 처리와 관련된 것들은 편도체, 안와전두피질 및 섬과 관련이 있습니다.23

Antipsychotic action on dopamine receptors may lead to increased high calorie food preference and decreased reward gaining pleasure

도파민 수용체에 대한 항정신병 작용은 높은 칼로리의 음식 선호도를 증가시키고 즐거움을 얻는 보상을 감소시킬 수 있습니다

To ascertain whether circuit disruption is due to schizophrenia or antipsychotic medication, Dr Osugo administered amisulpride (400 mg), a selective dopamine D2 and D3 antagonist, or placebo to 25 volunteers (60% female) for 1 week in a crossover manner with ≥10 days washout. During functional MRI imaging, volunteers were shown pictures of high or low calorie foods or non-food images. There was an increase in activation to high calorie food in the amisulpride group compared to the placebo in the PFC, anterior cingulate cortex (ACC), gustatory cortex and paracingulate. A computerised monetary incentive task involved anticipation and receipt of a reward. The amisulpride group showed significantly reduced activation compared to placebo during this task in the PFC, ACC, insula and caudate. Significant increases were also shown on Brief Negative Symptom Scale scores compared to baseline and placebo.

Osugo 박사는 회로 장애가 조현병 또는 항정신병 약물에 의한 것인지 확인하기 위해 25명의 자원자(60% 여성)에게 ≥10일의 휴약기를 두고 선택적 도파민 D2 및 D3 길항제인 아미설프라이드(400mg) 또는 위약을 교차 방식으로 1주일간 투여했습니다. 기능적 MRI 영상검사 중 자원자들에게 고칼로리 또는 저칼로리 음식이나 음식물이 아닌 이미지 사진을 보여주었습니다. 아미설프라이드 군의 경우 PFC, 전측대상피질(anterior cingulate cortex, ACC), 미각피질 및 인접대상(paracingulate)에서 고칼로리 음식물에 대한 활성화가 위약 대비 증가했습니다. 컴퓨터화된 금전적 인센티브 과제에는 보상의 예상과 수령이 포함되었습니다. 아미설프라이드 군의 경우 이 과제 수행 중 PFC, ACC, 섬 및 미상(caudate)에서 위약 대비 활성화가 유의하게 감소된 것으로 나타났습니다. 베이스라인 및 위약 대비 단기 음성 증상 척도 점수에서도 유의한 증가가 나타났습니다.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

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