우울증과 연관된 약물관련 이상반응 예측인자와 염증 촉진 매개인자

Woman presenting at the ECNP

Threads from a clinical symposium on biomarkers may help identify people at risk of depression and encourage better tolerated therapy by classifying patients according to risk of specific adverse events.

임상 심포지엄에서 발표된 바이오마커에 관한 일련의 연구결과들은 우울증 위험군을 선별하는데 도움을 줄 수 있으며, 특정 이상반응이 발생할 가능성이 높은 환자들을 미리 파악하게 하여 치료의 내약성을 높일 수 있습니다.

Around a half of depressed patients recommended drug therapy discontinue before a clinician would think that appropriate, and many patients stop within three months. Historical data suggest that the tricyclics suffered more from this problem than the more recent SSRIs, but compliance with therapy continues to be far from optimal. And adverse events are in large part responsible.
우울증 환자들 중 절반 정도는 임상의가 적절하다고 생각하기 전에 권장된 약물치료를 중단하며, 많은 환자들이 3개월 이내에 복용을 중단합니다.  지금까지의 데이터에 따르면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 개발되며 과거에 주로 사용된 삼환계 항우울제에 비해 위와 같은 문제점이 개선되었습니다. 하지만 여전히 치료 순응도는 최적의 수준에 크게 미치지 못하고 있으며, 이상반응의 발생이 약물치료 조기 중단의 큰 원인으로 작용합니다.

Of course, not all patients are at the same risk of experiencing particular side-effects. And Stefan Kloiber (Center for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Canada) offered the hope – and some intriguing data in support – that combining our knowledge about clinical and biological risk factors may enable us to predict which patients are most at risk of adverse events with specific agents. Individualization of therapy should in turn improve adherence and hence, we expect, outcome.
물론, 모든 환자들이 똑같은 수준으로 특정 부작용을 경험할 위험성을 갖는 것은 아닙니다. 스테판 클로이버(Stefan Kloiber, 캐나다 토론토대학교 중독∙정신건강센터)는 우리가 임상적 위험인자들과 생물학적 위험인자들에 관한 지식의 통합을 통해 약물별로 이상반응 발생 가능성이 높은환자들을 예측할 수 있다는 희망적 메시지와 함께 이를 뒷받침하는 매우 흥미로운 데이터를 제시했습니다. 우리는 이러한 개인맞춤형 치료를 통해 복약 이행도를 개선할 수 있으며, 결과적으로 치료 효과를 증대시킬 것으로 기대합니다.

Pharmacogenomics and long QT
약물유전학적 특징과 QT 연장(long QT)

Given the importance of the cytochrome P450 system, genetic variants in CYP enzymes are potentially relevant to risk of toxicity. But there is a lack of randomised trial evidence that use of CYP pharmacogenomic tests improves outcome relative to treatment as usual.
Cytochrome P450 시스템의 중요성을 고려하면, CYP 효소의 유전자 변형은 약물의 독성과 밀접한 관련이 있습니다. 그러나 CYP 약물유전체 검사 실시에 의한 치료효과 개선을 뒷받침 할 수 있는 무작위 임상 자료가 충분치 않습니다. 

Drug-induced prolongation of QT interval is an important phenomenon, and the risk of its occurrence is increased by being female, having existing heart disease, electrolyte disturbance, use of diuretics, longer QT interval at baseline, and mutations associated with congenital long QT syndrome.  Such factors might eventually be built into a predictive tool, but we don’t have it yet.
약물사용에 따른 QT 간격의 연장은 중요한 현상이며, 여성, 이뇨제 복용, 심장질환 또는 전해질 이상이 있는 경우, 베이스라인 QT 간격이 긴 경우, 선천성 QT연장증후군 관련 유전자 돌연번이가 있는 경우에서 위험도가 증가합니다. 결과적으로 이와 같은 인자들을 통해 예측 도구를 구축할 수 있지만, 우리는 아직 그러한 도구를 갖고 있지 않습니다. 

Something we might be able to predict and influence is risk of weight gain, much of which is drug-specific. In the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project, that studied pharmacologic treatment of MDD in more than seven hundred patients, weight change over five weeks ranged from a reduction of almost 10kg to an increase of 12kg. But the mean was a gain of 0.7kg.
위험 요소들 중 우리가 예측할 수 있고 조절할 수 있는위험요소는 체중 증가인데, 이는 대개 약물 특이적으로 나타납니다.700명 이상의 환자들을 대상으로 주요우울장애(MDD)의 약물치료를 연구한 Munich Antidepressant Response Signature(MARS)* 프로젝트에서, 5주동안 환자들의 체중변화 범위는 10kg 감소에서 12kg 증가에 이르기까지 넓게 분포했습니다.그러나 평균값은 0.7kg의 증가에 불과했습니다. 

Much weight gain drug specific and hence avoidable
약물 특이적이므로 회피 가능한 큰 폭의 체중 증가

Clinical factors associated with weight gain, which were validated in a University of Münster cohort of patients, were a low to normal baseline BMI, severity of depression, presence of psychotic symptoms, and use of medication known to be associated with increase in weight.
뮌스터대학교 환자 코호트 집단에서 입증된 체중 증가와 관련된 임상적 인자들은 다음과 같습니다: 정상 혹은 낮은 베이스라인 BMI, 우울증의 중증도, 정신병적 증상의 존재, 체중 증가와 연관되어 있다고 알려진 약물의 사용 등이었습니다.

Based on the findings of these two observational studies, Dr Kloiber and colleagues developed a risk score of 0-4 made up of the following factors: BMI of 25kg/m2 or less, HAMD score of greater than 20, presence of psychotic symptoms and use of an antidepressant known for its potential to increase weight. Risk of weight gain rises markedly with a score of 3 and rises further with a score of 4.
위 두 가지 관찰연구의 결과를 바탕으로, 클로이버 박사와 그의 동료들은 네 개의 인자(25kg/m2 이하의 BMI, 20보다 큰 HAMD 점수, 정신병적 증상의 존재, 체중을 증가시킬 수 있는 것으로 알려진 항우울제의 사용)로 구성된 0~4의 위험 점수 체계를 개발했습니다. 체중 증가의 위험성은 score 3 환자에서 현저하게 증가하고 score 4에서 더욱 증가합니다.

A member of the audience asked whether any of the risk factors for weight gain could be reduced by the physician or the patient.
2016 ECNP 학회에서 참가자들 중 한 명은 체중 증가의 위험인자 중 의사나 환자의 노력으로 감소시킬 수 있는  요소가 있는지를 물어봤습니다.

We can’t do much about baseline BMI or the severity or nature of depressive symptoms, said Dr Kloiber. But for a patient with two or three risk factors already, we can choose not to give a drug that is particularly associated with weight gain, since that would substantially increase their chances of experiencing this adverse event.

클로이버 박사는 베이스라인 BMI 또는 우울증상의 중증도나 특질과 관련하여 우리가 할 수 있는 일은 많지 않다고 답했습니다. 그러나 이미 2~3개의 위험인자가 있는 환자들에게 우리는 체중 증가와 연관성이 큰 약물을 선택하지 않을 수 있으며, 이는 그러한 약물을 복용할 시 환자가 체중증가 이상반응을 경험할 가능성이 크게 증가하기 때문입니다.

There are also genetic factors, of course. A genome-wide study (in preparation and needing replication) found a signal in an SNP associated with a gene previously linked to metabolic or weight disorders. This gene polymorphism may be a plausible player in the story.
물론, 유전적 요인들도 있습니다. Genome-wide study (준비 중이며 재현성 확인이 필요함)에서는, 대사 장애나 체중 이상과의 관련성이 이미 확인된 SNP(Single Nucleotide Polymorphism)에서 하나의 시그널이 발견되었습니다. 이러한 유전자 다형성이 체중 증가에 실제로 영향을 줄 수도 있습니다.

Immune system biomarkers and depression
면역체계 바이오마커와 우울증

Evidence for the involvement of inflammatory cytokines was reviewed by Michelle Roche (National University of Ireland, Galway).
미셸로슈(Michelle Roche, 콜웨이 아일랜드 국립대학교)는 염증성 사이토카인의 관여를 뒷받침하는 근거들을 검토하였습니다.

High IL-6 levels in children increase risk of depression onset by the age of 18 years. Ketamine-induced antidepressant effects are associated with reduction in IL-6 and TNF-alpha; and anti-TNF antibodies may be effective in patients with MDD and high baseline levels of C-reactive protein.
소아에서 IL-6 수준이 높으면 18세에 우울증 발병 위험이 증가합니다. 케타민의 항우울 효과는 IL-6 및 TNF-α의 감소와 연관성이 있습니다. 항TNF 항체는 베이스라인 C-반응성 단백질(C-reactive protein) 수치가 높은 MDD 환자들에서 효과적일 수 있습니다.

There is post-mortem evidence of activated microglial cells – which release pro-inflammatory mediators -- in the brains of patients with depression; and data from in vivo PET studies using radiolabelled tracer for translocator protein (expressed by microglia) links the extent of their activation to greater severity of depression.
우울증 환자들의 뇌에 존재하며 염증 촉진 매개물질을 분비하는 활성화된 미세아교세포(microglial cells:)§의 사후검시 증거가 있습니다. 미세아교세포에 의해 발현되는 전이체 단백질(translocator protein)에 대한 방사성 동위원소 표지 추적자를 이용해 in vivo PET 연구들이 실시되었는데, 이들 연구로부터 얻은 데이터는 미세아교세포의 활성화 정도가 우울증 중증도와 연관되어 있음을 보여줍니다.

Taken together, a good body of data suggests a connection between the immune system and the brain in depression that may well result in relevant effects on neurogenesis and synaptic plasticity. Inflammation is, of course, not specific to depression – being present, for example, in auto-immune diseases. But these, in turn, seem to increase the risks of depression.
종합하자면, 많은 데이터가 우울증 상태의 뇌와 면역체계 사이에 연관성이 있음을 시사하며, 이는 결과적으로 신경생성(neurogenesis) 및 시냅스 가소성에 영향을 미칠 수 있습니다.  물론, 염증이 우울증에만 특이적인 요소는 아니며, 자가면역 질환 등의 질환과도 관련성이 있습니다. 그러나 이러한 질환 역시 우울증 위험을 증가시키는 것으로 보입니다.

* 뮌헨 항우울제 반응 시그니처

§ 소교세포라고도 하며 친염증성 매개물질을 방출한다.

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