2012년 시작된 “Choosing wisely”는 American Board of Internal Medicine (ABIM) 재단이 각 전문 학회와 함께 불필요한 의료 검사, 치료 및 절차를 피하여 의료 자원의 낭비를 억제하고 의료 서비스의 질을 향상시키기 위한 캠페인입니다¹. 이 캠페인에 동참하는 미국 유전학 및 유전체 학회는 2017년 불필요한 5가지 유전자 검사를 발표하였는데, 그 중 2번째가 바로 알츠하이머병 예측을 위한 아포지단백E 유전자 검사입니다. 한편, 아포지단백E 유전자 검사는 2017년부터 보건복지부 고시를 통해 전면적 보험 적용이 되어, 이제 우리나라 치매 진료 현장에서는 환자와 보호자에게 큰 부담을 주지 않고 쉽게 시행할 수 있는 검사가 되었습니다. 따라서 치매를 진단하고 치료하는 의사들은 아포지단백E 유전자 검사와 관련하여 어느 쪽이 “Choosing wisely” 하는 것인지 매우 당혹스럽습니다.

일반적으로, 유전자 검사를 임상에 적용하려면 몇 가지 사항들을 고려해야 합니다². 첫째, 단일 유전자 이상에 의한 질환으로 유전자의 구조나 위치가 알려져 있어야 하며 그 유전자의 기능이 규명되어 있어야 합니다. 둘째, 유전자를 탐지할 수 있는 적절한 표지자가 존재하여야 합니다. 셋째, 가능하면 유전자좌 이질성(locus heterogeneity)이 없어야 (유전자형-표현형이 1:1 대응) 임상적 효용성을 높일 수 있습니다. 넷째, 가능하면 특정 인구에서의 유전학적 역학 데이터가 축적되어 있는 질환을 선택하여야 합니다. 다섯째, 민감도, 양성예측도가 높아야 합니다. 여섯째, 기존 진단법의 대치 또는 보완 여부를 결정해야 합니다. 이 중 아포지단백E 유전자의 경우에는 위의 조건 중 아쉽게도 네 번째만 만족합니다.

알츠하이머병 환자를 대상으로 한 이전 연구들에 따르면, 일괄적으로 아포지단백 유전자 중 E4 대립유전자는 산재성(sporadic) 알츠하이머 치매의 위험성을 용량 의존적(dose dependent)으로 높인다고 보고하고 있습니다³. 아포지단백E4 대립유전자가 없는 군과 비교하여 E4 대립유전자가 하나만 존재할 때는 2-3배, 쌍으로 존재할 때는 15-20배 가까이 알츠하이머병 발병의 위험률을 높입니다. 아포지단백E4 대립유전자는 아밀로이드 베타의 응집을 증가시키는 반면 그 제거는 감소시키고, 뿐만 아니라 타우 병리 증가, 신경 시냅스 가소성 저하, 신경 염증 증가 및 신경독성 증가 등 알츠하이머병의 다양한 비아밀로이드성 병리와도 연관되어 있습니다. 결국 이러한 작용으로 아포지단백E4 대립유전자는 전체적으로 알츠하이머병 발병의 위험을 높이고 그 시기도 앞당기는 역할을 합니다^4-6.

우리나라의 대표적인 노인 코호트 중의 하나인 한국인의 인지 노화와 치매에 대한 전향적 연구(Korean Longitudinal Study on Cognitive Aging and Dementia, KLOSCAD, 지역사회 노인: 5,286명)에 의하면, 아포지단백E4 대립유전자를 보유하는 비율은 정상군 21.0%, 알츠하이머 치매 군 34.5%이었고, 아포지단백E 유전자 검사의 알츠하이머병 진단을 위한 민감도는 34.5%, 양성예측률은 11.8%이었습니다. 아포지단백E4 대립유전자가 알츠하이머병의 병리에 깊이 관여하고 경과를 예측할 수 있는 유전자로 이미 밝혀졌지만, 이 검사는 지역사회 일반 노인을 대상으로 할 경우 낮은 민감도와 양성예측률로 알츠하이머병의 진단 검사로는 유용하지 않았습니다.

현재 우리나라는 보건소 단위의 치매 조기검진 사업을 시행을 하고 있습니다. 각 보건소에서 치매 선별검사로 간이정신상태검사(Mini Mental State Examination, MMSE)를 시행하고 그 표준점수(z-score)가 -1.5 미만인 군을 치매 고위험군으로 선정하여 거점병원을 통해 치매 신경심리검사, 임상평가의 진단 검사 및 감별검사로 뇌 영상 검사를 실시하고 있습니다. 본 연구팀은 치매 조기검진 사업에 참여한 60세 이상 지역사회 노인 중 MMSE 표준점수(z-score)가 -1.5 미만인 치매 고위험군 500명을 대상으로 치매 진단 평가시 아포지단백E 유전자 검사도 함께 시행했습니다⁷. 그 결과 아포지단백E 유전자 검사의 알츠하이머병 진단에 대한 민감도는 38.8%, 양성예측률은 47.8%였습니다. 이는 지역사회 코호트에 비해 민감도와 양성예측률은 높았지만, 아직도 치매 진단 도구로써의 임상적 유용성은 부족한 수준이었습니다. 그러나 검사 대상자를 추가 선별하여 치매 가족력이 있는 치매 고위험군(MMSE 표준점수(z-score)가 -1.5 미만)으로 한정하였을 때, 아포지단백 E 유전자 검사의 민감도는 62.5%, 양성예측률은 71.4%로 일반 노인군에 비해 상대적으로 높은 진단적 유용성을 보였습니다. 그뿐만 아니라 2년 후 추적 연구결과 치매 가족력이 있는 경도인지장애군에서 아포지단백 E4 있는 경우 2년 후 치매 전환율은 11.9%로 아포지단백E4가 없는 경우인 1.56% 보다 높았고, 치매 가족력이 있는 치매 고위험군(MMSE 표준점수(z-score) -1.5미만)에서는 아포지단백E4가 있는 경우 2년 후 치매의 전환율은 28.57%로 아포지단백E4가 없는 경우인 2.96% 보다 훨씬 더 높았습니다. 이는 대상자를 치매 가족력이 있는 치매 고위험군(경도인지장애군 또는 MMSE 표준점수(z-score)가 -1.5 미만 군)에 초점을 맞출 때, 아포지단백E 유전자 검사의 진단적 유용성이 유의미하게 상승될 뿐만 아니라 향후 알츠하이머병으로의 전환을 예측하는데 임상적으로 유용한 정보를 제공해줌을 시사합니다.  

결론적으로, 아포지단백E 유전자 검사는 일반 노인 인구에서 시행할 경우 진단검사로서의 임상적 유용성은 낮지만, 치매 가족력이 있는 치매 고위험군에서는 알츠하이머병의 진단과 향후 치매로의 전환을 예측할 수 있는 유용한 검사가 될 수 있습니다. 따라서 임상가가 대상자를 현명하게 선택하여 아포지단백 E 유전자 검사를 시행하는 것은 알츠하이머병 진단과 경과를 예측하는데 도움이 되는 현명한 선택이라 할 수 있습니다.

표. 아포지단백 E 유전자 검사의 민감도 및 양성예측율