시뉴클레인병증(Synucleinopathies)의 바이오마커 및 영상의학 발전 전망

Improved diagnostics and insights into pathogenesis were presented in the ADPD session that considered the roles of neurogranin and brain-derived exosomes, along with gut biopsy and advances in imaging.

뉴로그라닌(neurogranin)과 뇌 유래 엑소좀(brain-derived exosomes)의 역할에 대한 이번 ADPD 세션에서는 개선된 진단법, 발병기전에 관한 통찰과 더불어 소화관 생검과 영상의학 기술의 발전에 관한 내용이 소개되었습니다.

Neurogranin is a small post-synaptic neuronal protein. Increased CSF levels Neurogranin are thought to reflect loss or dysfunction of synapses and relate to rapid cognitive decline in AD. But this potential marker of disease severity has not been much investigated in Parkinsonian disorders.

뉴로그라닌(Neurogranin)은 절후 시냅스의 신경성 단백질입니다. 알츠하이머병에서는 뇌척수액(CSF)의 뉴로그라닌 농도가 증가하면 시냅스의 기능이 상실되었거나 기능 장애가 발생하여 인지 감퇴가 빠르게 진행됨을 의미합니다. 그러나 파킨슨병 분야에서는 질병의 중증도를 보여줄 수 있는 잠재적 마커로서 아직 충분히 연구되지 않았습니다.

Low neurogranin in motor impairment reflects synaptic dysfunction

So the Swedish  BioFINDER study has been breaking new ground by looking at neurogranin in a cohort of subjects with a range of synucleinopathies including 157 with Parkinson’s disease PD, 29 with Parkinson’s disease with dementia (PDD), 11 Lewy body dementia and 26 MSA.  Sara Hall, University of Lund, Sweden, presented the following results:

운동 장애 환자의 낮은 뉴로그라닌 농도는 시냅스 기능 장애를 의미

최근 스웨덴 BioFINDER 연구는 파킨슨병(PD) 환자 157명, 파킨슨병 및 치매(PDD) 환자 29명, 루이소체치매(LBD) 환자 11명, 다계통위축증(MSA) 환자 26명 등 각기 다른 유형의 시뉴클레인병증 집단을 대상으로 뉴로그라닌 농도를 조사함으로써 새로운 기회의 장을 열었습니다.  스웨덴 룬드대학교 사라 홀(Sara Hall) 박사가 소개한 연구 결과는 다음과 같습니다.

  • Compared with healthy controls, baseline levels of neurogranin are lower in people with Parkinsonian conditions
  • Lower baseline neurogranin correlates with worse motor function, implicating synaptic dysfunction in this aspect of disease
  • Low neurogranin also correlates with poorer verbal fluency. But, interestingly, neurogranin does not link to delayed memory recall or poorer scores on the MMSE
  • And low neurogranin in PD is not a predictor of conversion to dementia or of faster clinical progression over a median follow-up of five years.
  • 파킨슨병 환자 집단의 뉴로그라닌 기준 농도는 건강 대조군에 비해 낮았습니다.
  • 뉴로그라닌 기준 농도가 낮다는 것은 운동 기능 악화와 상관 관계가 있으며, 이는 질환적 관점에서 시냅스 기능 장애를 의미합니다.
  • 낮은 뉴로그라닌 농도는 언어 유창성의 악화와도 관련이 있습니다. 그러나 흥미롭게도 뉴로그라닌은 기억 회상 속도가 느리거나 간이정신상태검사(MMSE) 점수가 낮은 것과는 관계가 없습니다.
  • 추적 관찰 기간의 중앙값인 5년의 추이를 보았을 때 파킨슨병 환자의 낮은 뉴로그라닌 농도는 치매 진행이나 임상 질환 진행 속도의 예측 변수도 아니었습니다.

Exosomal α-synuclein distinguishes MSA from PD

Identifying MSA in patients with an initial diagnosis of PD can take several clinicians and many months. So Gal Bitan and colleagues from UCLA, Los Angeles, USA, are excited by their data suggesting that we can tease the two conditions apart and at an early stage by looking at the ratio between α-synuclein concentrations in exosomes of neuronal versus oligodendroglial origin.

엑소말 알파 시누클레인(α-synuclein)으로 파킨슨병과 다계통위축증 구별

그 동안 파킨슨병으로 진단받은 환자 중 다계통위축증 환자를 구별하려면 여러 임상의를 거치며 몇 개월의 기간이 소요되었습니다. 이러한 가운데 미국 LA UCLA의 갤 비탄(Gal Bitan) 박사 및 연구진은 뉴런 엑소좀과 희소돌기아교세포(oligodendroglial) 엑소좀의 알파 시누클레인 농도비를 파악하면 초기에 두 질환을 구별할 수 있다는 가능성을 시사하는 이들의 연구 데이터에 기대를 표했습니다.

Exosomes in serum provide a window into the brain

혈청 내 엑소좀은 뇌 상태의 창문이 될 수 있습니다

Based on a simple blood sample, the ratio between α-synuclein concentrations in oligodendroglial and neuronal exosomes distinguishes between PD and MSA with a high sensitivity and specificity. It is also significantly correlated with PD progression.

혈액 샘플을 간단히 채취해 희소돌기아교세포 엑소좀과 뉴런 엑소좀의 알파 시누클레인 농도비를 계산하면, 높은 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)로 파킨슨병과 다계통위축증을 구별할 수 있습니다. 이는 파킨슨병 진행과도 긴밀한 상관 관계가 있습니다.

Synuclein, amyloid and tau stick together in LBD

John Growdon, Massachusetts General Hospital, Boston, USA, and colleagues have validated imaging biomarkers of Lewy body disease (LBD) against postmortem neuropathology in 18 patients with a mean age at PET scanning of 74 years. All had cognitive impairment and low DAT concentrations.

루이소체치매 환자에게서 발견되는 시누클레인, 아밀로이드 및 타우 응집

미국 보스턴 매사추세츠종합병원의 존 그로우든(John Growdon) 박사 및 연구진은 환자 18명을 대상으로 루이소체병 바이오마커를 사후부검 신경병리와 비교하여 평가하였는데, PET 스캐닝 당시 환자들의 평균 연령 만 74세이었습니다. 이 연구에서는 모든 환자가 인지 장애가 있었으며 도파민수송체(DAT) 농도가 낮았습니다.

At autopsy, all patients with elevated uptake of the amyloid PET tracer PiB were found to have amyloid-β deposits. Remarkably -- and to investigators’ surprise -- PiB retention correlated not only with neuritic and total plaque burden but also with the severity of neurofibrillary tangle distribution indicated by tau immunostaining and the extent of Lewy bodies as indicated by α-synuclein staining.

아밀로이드 PET 표지자 PiB의 흡수율이 높았던 모든 환자는 아밀로이드 베타(amyloid-β)가 축적되어 있었습니다. 연구진까지도 놀랐던 사실은 PiB 신호가 신경염 및 총 플라크 부하(plaque burden)뿐만 아니라 타우 면역 염색법으로 알 수 있는 신경 섬유 매듭(neurofibrillary tangle) 분포 수준과 알파 시누클레인 염색으로 알 수 있는 루이소체의 정도와도 상관 관계가 있다는 점이었습니다.

PiB retention accurately reflected cortical amyloid-β deposits but also tau and α-synuclein

PiB 신호는 피질 아밀로이드 베타 축적뿐 아니라 타우와 알파 시누클레인도 정확하게 반영합니다

How should we look for gut α-synuclein?

The search is on for reliable peripheral tissue markers of prodromal PD. Given the idea that the disease may have its origins in the enteral nervous system, trying to detect it in the gut is a logical approach. However, if we are hoping to use immunohistochemistry to detect α-synuclein in the GI tract, we should probably not rely on biopsy specimens.

위장관 알파 시누클레인 확인 방법

현재 전구 단계 파킨슨병(prodromal PD)에 대한 신뢰할 만한 말초 조직 마커를 찾기 위한 연구가 진행되고 있습니다. 파킨슨병은 장내 신경계로부터 발병할 수도 있다는 아이디어를 바탕으로 소화관에서 마커를 찾는 것은 논리적인 접근법이라고 할 수 있습니다. 그러나 위장관(GI tract)에서 알파 시누클레인을 발견하기 위해 면역 조직 화학 방식을 이용하려면 생검 표본에만 의존해서는 안 될 것입니다.

Compared with surgical specimens, biopsy tissue is of little use

수술 표본 대비 생검 표본은 유용성이 낮습니다

Work from the Seoul National University Hospital, Republic of Korea, shows that concordance between biopsy and surgical specimens is poor. Presenting the data from a study of 33 patients with PD, Beomseok Jeon said that larger and full-depth tissue samples obtained during surgery provide more reliable information. The data also suggest that we should look to tissue from the stomach rather than the colon or rectum – which makes sense given the rostrocaudal gradient in α-synuclein deposition.

서울대학교병원의 연구 결과에 따르면 수술 표본과 생검 표본은 일치하지 않는 부분이 많습니다. 전범석 박사는 파킨슨병 환자 33명을 대상으로 한 연구 데이터를 바탕으로, 수술을 통해 채취한 큰 전체 두께의 조직 샘플이 더 믿을 만한 정보를 제공한다고 설명했습니다. 이 연구 데이터에 따르면 결장이나 직장보다는 위에서 채취한 조직을 연구해야 하며, 이는 알파 시누클레인 축적의 앞뒤 방향 구배(rostrocaudal gradient)를 볼 때 타당한 의견입니다.

P2P grows out of PPMI

Valuable information on rates of change obtained through the Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) is informing the design of clinical trials. It is clear, for example, that the relatively slow deterioration on Montreal Cognitive Assessment (MoCA) means that large numbers of patients are required to identify a potential drug effect on cognition of modest magnitude.

PPMI를 바탕으로 진행되는 P2P

파킨슨병 진행 마커 이니셔티브(PPMI)를 통해 파악한 변화율 정보는 임상 시험 설계 방향을 제시합니다. 예컨대 몬트리올 인지 평가(MoCA)에서 퇴행이 상대적으로 느리게 나타났는데, 이는 인지기능에 대한 약물의 잠재적인 보통 수준의 효과를 규명하기 위해서는 많은 수의 환자가 필요하다는 것을 의미합니다.

The PPMI is also uniquely helpful in defining the dataset required to give us a comprehensive handle on the disease, a standardized approach to sample collection, storage, analysis, and open access to data.

PPMI는 질환의 포괄적 관리, 샘플의 수집, 보관 및 분석을 위한 표준 접근법, 데이터 자유 열람 등에 필요한 데이터 세트를 정의하는 데 특히 유용합니다.

“Progression” in PD is hard to define and hence hard to predict

파킨슨병의 ‘진행’은 정의하기 어려운 만큼 예측도 어렵습니다

But PPMI results are challenging established concepts of progression in PD. One example, discussed by Ken Marek, Institute for Neurodegenerative Disorders, New Haven, Connecticut, USA, is that people whose UPDRS scores deteriorate rapidly are not necessarily the same as those who show rapid change on DaTSCAN.

그런데 PPMI 결과는 이미 정립되어 있는 파킨슨병 진행이라는 개념에 대해 다른 의견을 제시합니다. 예컨대 미국 코네티컷 뉴 헤이븐 신경변성장애연구소(Institute for Neurodegenerative Disorders)의 켄 매렉(Ken Marek) 박사에 따르면, UPDRS 점수가 급격히 하락하는 환자군과 DaTSCAN 상의 급속한 변화를 보이는 환자군이 반드시 일치하는 것은 아닙니다.

The Path to Prevention (P2P) initiative will increase the number of people with prodromal PD judged to be at high risk of conversion to motor disease who are followed longitudinally.

예방의 길(Path to Prevention, P2P) 이니셔티브에서는 운동 장애로의 진행 위험이 크다고 판명된 전구 파킨슨병 환자의 수를 늘려 종단 연구를 실시합니다.

Outcome in subsets with genetic predisposition or clinical features such as olfactory or sleep disorder will be assessed, along with imaging and biologic markers, in order to establish a signature that indicates high risk of progression. This can then be used to select people for trials of potentially disease-modifying agents.

질환 진행의 높은 위험성을 가리키는 특성을 정립하기 위해 후각 장애 또는 수면 장애와 같은 임상적 특성 또는 유전적 소인을 보유한 하위 환자 집단의 결과를 영상의학 및 생물학적 마커와 함께 분석할 것입니다. 이 분석 결과를 토대로 질병 조절 치료제의 임상 시험을 위한 환자를 선정하게 될 것입니다.

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다

참고문헌
  1. Prakash N, Caspell-Garcia C, Coffey C, et al. Feasibility and safety of lumbar puncture in the Parkinson's disease research participants: Parkinson's Progression Marker Initiative (PPMI). Parkinsonism Relat Disord. 2019 Jan 31. pii: S1353-8020(18)30559-5. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.12.025. [Epub ahead of print]
  2. Gomperts SN, Marquie M, Locascio JJ, Bayer S, Johnson KA, Growdon JH. PET Radioligands Reveal the Basis of Dementia in Parkinson's Disease and Dementia with Lewy Bodies. Neurodegener Dis. 2016;16(1-2):118-24.
  3. Simonsen AH, Kuiperij B, El-Agnaf OM et al. The utility of α-synuclein as biofluid marker in neurodegenerative diseases: a systematic review of the literature. Biomark Med. 2016;10(1):19-34.
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  5. Hall S, Janelidze S, Surova Y et al. Cerebrospinal fluid concentrations of inflammatory markers in Parkinson's disease and atypical parkinsonian disorders. Sci Rep. 2018 Sep 5;8(1):13276.
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