혈장 Aβ와 뇌 Aβ 연관성이 주목받고 있습니다: 이는 알츠하이머병의 발병에 중요한 역할을 할까요?

Reliable plasma amyloid-β (Aβ) measurement is now possible using new highly sensitive techniques, and this has led to research demonstrating a relationship between plasma Aβ and brain Aβ. A plenary audience at AAIC19 was presented with an overview of advances in plasma Aβ measurement together with evidence to support a close connection between plasma and brain Aβ and therapeutic targeting of Aβ metabolism in both the brain and the periphery.2

새로 개발된 높은 민감도의 기술을 통해 신뢰할만한 혈장 아밀로이드 베타(Aβ)의 측정이 가능해졌습니다. 또한 이를 통해 혈장 Aβ와 뇌 Aβ의 연관성에 대한 연구가 이루어지고 있습니다. 2019년 알츠하이머협회 국제 컨퍼런스(AAIC19) 총회에서는 혈장 Aβ와 뇌 Aβ의 밀접한 관계를 뒷받침하는 증거, 치료 표적으로서의 뇌 및 말초 Aβ 대사에 대한 정보와 함께 혈장 Aβ 측정법의 발전에 대해 소개했습니다.2

An ideal diagnostic biomarker must be reliable, noninvasive, simple to perform, and inexpensive

이상적인 진단 바이오마커는 신뢰할 수 있고, 비침습적이어야 하며, 측정하기 편리하고 비용이 합리적이어야 합니다

AD has a long preclinical stage and neuropathological changes have already occurred before any clinical manifestation. Although cerebrospinal fluid (CSF), neuroimaging, and blood-based biomarkers of AD have been investigated for some time as diagnostic biomarkers, the development of an ideal diagnostic biomarker has proved elusive.

알츠하이머병은 임상증상 발현 전 단계가 길고, 임상적 징후가 나타나기 전에 이미 신경병리학적 변화가 진행됩니다. 그동안 뇌척수액(CSF), 신경영상, 혈액 기반 바이오마커 등을 알츠하이머병의 진단 바이오마커로서 연구해왔으나, 이상적인 진단 바이오마커는 찾아내기 어렵다는 것이 증명되어 왔습니다.

It was highlighted that this is because an ideal biomarker needs to meet all of the following criteria:

이처럼 이상적인 바이오마커 개발이 이유는 다음과 같은 기준을 모두 충족해야 하기 때문입니다.

  • Detection of a fundamental feature in the molecular pathogenesis of AD
  • Sensitivity >80% for detecting AD
  • Specificity >80% for differentiating AD from other dementias
  • Ability to detect AD early in the disease course
  • Reliable
  • Noninvasive, simple to perform, and inexpensive1
  • 알츠하이머병 분자병리학적 발병기전의 근본적 특성 감지
  • 알츠하이머병을 발견하기 위한 민감도(Sensitivity) >80%
  • 여타 유형의 치매와 알츠하이머병을 구별하기 위한 특이도(Specificity) >80%
  • 알츠하이머병 진행 과정 중 초기 발견 가능성
  • 신뢰성
  • 비침습성, 측정의 간편성, 합리적 비용1

Plasma Aβ42 oligomer fulfils the criteria for an ideal diagnostic marker

혈장 Aβ42 올리고머는 이상적 진단 바이오마커의 기준을 충족합니다

Multimer detection system (MDS) measures Aβ42 oligomerization

다량체 검출 시스템(MDS)은 Aβ42 올리고머화를 측정합니다

Using new highly sensitive techniques, plasma Aβ42 oligomer can now be detected at the preclinical stage with high reproducibility and fulfils the criteria for an ideal diagnostic marker. Data were provided detailing the effectiveness of different new techniques:

새로 개발된 높은 민감도의 기술을 이용하면 높은 재현성으로 임상증상 발현 전 단계에서 혈장 Aβ42 올리고머를 발견할 수 있으며, 이는 이상적 진단 바이오마커의 기준을 충족합니다. 다양한 신기술의 효과에 대한 세부 정보가 다음과 같이 공개되었습니다.

  • immunoprecipitation and mass spectroscopy (IP-MS), single-molecule array (SIMOA), and immunomagnetic reduction (IMR) for measuring Aβ concentration
  • immuno-infrared-sensor for measuring Aβ42 secondary structure distribution
  • MDS for measuring Aβ42 oligomerization
  • 면역침강반응(immunoprecipitation) 및 질량분광학(mass spectroscopy, IP-MS), 단일 분자 어레이( single-molecule array, SIMOA), 면역자기성 축소(immunomagnetic reduction, IMR)를 이용한 Aβ 농도 측정
  • 면역 적외선 센서를 이용한 Aβ42의 2차 구조 분포 측정
  • MDS를 이용한 Aβ42 올리고머화 측정

 

Blood-derived Aβ can enter the brain and form Aβ-related pathologies

혈액 유래 Aβ는 뇌로 유입되어 Aβ 관련 병리학적 요인을 형성합니다

AD-type pathologies in the brains of the parabiotic wild-type mice included tau hyperphosphorylation

병체결합 야생형(parabiotic wild-type) 쥐의 뇌에서 발견된 알츠하이머병 유형의 병리학적 요인중에는 타우 과인산화가 포함되었습니다

Fundamental questions for blood-based biomarkers in AD were highlighted as:

알츠하이머병의 혈액 기반 바이오마커에 대한 근본적 의문은 다음과 같았습니다.

  • Is there any relationship between peripheral Aβ in the plasma and central Aβ in the brain?
  • What are the exact Aβ dynamics between brain, CSF and blood?
  • 혈장 내 말초 Aβ와 뇌 내 중추 Aβ 간에는 연관성이 있는가?
  • 뇌, CSF, 혈액 사이에는 정확히 어떠한 Aβ 역학 관계가 존재하는가?

 

Two studies related to these questions were described:

이 질문들에 관한 두 가지 연구에서는 대해 다음과 같이 설명되었습니다.

First, a parabiosis study of blood-derived human Aβ originated from transgenic AD model mice. The human Aβ entered the circulation and accumulated in the brains of wild-type mice forming cerebral amyloid angiopathy and Aβ plaques after a 12-month period of parabiosis. AD-type pathologies in the brains of the parabiotic wild-type mice related to the Aβ accumulation included tau hyperphosphorylation, neurodegeneration, neuroinflammation and microhemorrhage. This study thus provides novel insight into AD pathogenesis and supports the development of therapies for AD that target Aβ metabolism in both the brain and the periphery.2

우선, 인간의 혈액 유래 Aβ에 관한 병체 결합(parabiosis) 연구는 유전자 변형 알츠하이머병 모델 쥐를 기반으로 진행되었습니다. 야생형 쥐에게 주입한 인간의 Aβ가 쥐의 뇌에 축적되면서, 12개월의 병체 결합 기간 후 뇌 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy)과 Aβ 플라크가 발생했습니다. Aβ 축적과 관련하여 병체 결합 야생형 쥐의 뇌에서 발생한 알츠하이머병 유형의 병리학적 요인으로는 타우 과인산화, 신경퇴행, 신경염증, 미세출혈 등이 있었습니다. 이 연구는 알츠하이머병 발병기전에 관한 새로운 통찰을 제공하며, 뇌 및 말초의 Aβ 대사를 표적으로 하는 알츠하이머병 치료법의 개발을 뒷받침합니다.2

Aβ oligomerization measured with Multimer Detection System-Oligomeric Amyloid-β (MDS-OAβ) correlated with cortical atrophy

다량체 검출 시스템 올리고머 아밀로이드 베타(MDS-OAβ) 를 통해 측정된 Aβ 올리고머화는 뇌피질위축과 관련이 있었습니다

The second study demonstrated a correlation between Aβ oligomerization measured with MDS-OAβ and gray matter volume reduction in the bilateral temporal, amygdala, parahippocampal and lower parietal lobe, and left cingulate and precuneus regions. White matter volume reduction was also found in proximity to the left temporal and bilateral lower parietal lobes and posterior corpus callosum.3

두 번째로는 MDS-OAβ로 측정되는 Aβ 올리고머화와 양측 측두엽, 편도체, 부해마엽, 하부 두정엽, 좌측 띠이랑, 쐐기 전소엽 부위의 회백질 부피 감소 간의 상관 관계에 대한 연구가 진행되었습니다. 좌측두엽, 양측 하부 두정엽, 후부 뇌량에서는 백질 부피 축소도 발견되었습니다.3

본 자료는 Global Lundbeck 의학부에서 선별한 콘텐츠이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다
참고문헌
  1. Neurobiol Aging 1998;19:109–16.
  2. Bu X, et al. Mol Psychiatry 2018;23:1948–56.
  3. Youn C, et al. Alz Res Ther 2019;11;40.
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