Targeted tau transport

표적화된 타우 수송

Sarah L DeVos, Denali Therapeutics, San Francisco, CA, USA, presented early data on a tau protein targeted transport vehicle technology (TV). TVT is based on engineered fragment antigen binding (Fab) fragments that bind to specific natural transport receptors expressed in the blood brain barrier (BBB) thereby facilitating deliver of therapies directly to the brain.

미국 캘리포니아주 샌프란시스코에 소재한 다날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)의 사라 L 데보스(Sarah L DeVos)는 타우 단백질을 표적으로 하는 수송 운반체(Transport Vehicle, TV) 기술에 대한 초기 데이터를 공개했습니다. TVT(Transport Vehicle Technology)는 뇌혈관장벽(Blood Brain Barrier, BBB)에서 발현되는 자연적인 특정 수송 수용체에 결합함으로써 뇌에 치료법을 직접 전달하는 것을 용이하게 하는 조작된 항원결합분절(fragment antigen binding, Fab)에 기반합니다.

In combination with a highly specific Tau-specific monoclonal antibody which binds human AD tau and prevents seeding in AD brain lysates, this antibody-TV therapy has been shown in in vitro animal experiments using PS19 transgenic mice – mice that express a mutant tau protein – to be maintained at higher concentrations in the brain over 10 days than a the tau monoclonal antibody alone.  It may be that therapy can be delivered to the brain via a peripheral route.

인간 알츠하이머병 타우에 결합하고 알츠하이머병 뇌 용해물에서 세포 접종을 방지하는 매우 특이적인 타우-특이적 단일클론항체와의 조합에서, 이 항체-수송 운반체 치료법은 PS19 형질전환 마우스(돌연변이 타우 단백질을 발현하는 마우스)를 사용한 시험관내 동물실험에서 ‘10일 동안 단독 타우 단일클론항체보다 뇌에서 더 높은 농도로 유지’된 결과를 보여주었습니다. 말초 경로를 통해 치료법을 뇌에 전달할 수 있습니다.

Antibody-TV therapy has been shown to be maintained at higher concentrations in the brain over 10 days than a the tau monoclonal antibody alone

항체-수송 운반체 치료법은 10일 동안 단독 타우 단일클론항체보다 뇌에서 더 높은 농도로 유지되었습니다.

Chimerical clearance

키메라를 활용한 제거법

Clearance of the pathological proteins that occur through neurodegeneration in AD was another possibility described by Angela Cacace, Arvinas, New Haven, CT, USA. She described heterobifunctional degrader molecules called proteolysis-targeting chimeras that hi-jack the inherent intracellular ubiquitin proteosome system (UPS) to bring about degradation of faulty tau proteins.

알츠하이머병에서 신경퇴행을 통해 발생하는 병리학적 단백질의 제거는 미국 코네티컷주 뉴헤이븐에 소재한 아르비나스(Arvinas)의 안젤라 카세체(Angela Cacace)가 설명한 또 다른 가능성이었습니다. 그녀는 내재성 세포내 유비퀴틴 프로테오솜 시스템(Ubiquitin Proteosome System, UPS)을 가로챔으로써 결함이 있는 타우 단백질을 분해하는 이종이작용성 분해 분자에 대해 설명했습니다. 이 분자는 프로탁(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)이라고 불립니다.

A Tau P3011-specific chimera molecule is under development and both in vitro and in vivo experiments suggest its being able to degrade tau P3011 insoluble aggregates. Ex vivo work also show a reduction in seeding potential.

타우 P3011 특이적 키메라 분자가 개발 중이며, 시험관내 실험과 생체내 실험은 모두 이 분자가 타우 P3011 불용성 응집물을 분해할 수 있음을 시사했습니다. 생체외 실험도 세포 접종 가능성의 감소를 보여주었습니다.

A Tau P3011-specific chimera molecule is under development - in vitro and in vivo support its degradation of tau P3011 insoluble aggregates

타우 P3011 특이적 키메라 분자가 개발 중이며, 시험관내 실험과 생체내 실험은 모두 이 분자가 타우 P3011 불용성 응집물을 분해할 수 있음을 뒷받침합니다.

Targeting toxic tau

독성 타우 표적화

O-GlcNAcase (OGA) inhibitors appear also to prevent tau’s aggregation into toxic assemblies. Dirk Beher, Asceneuron SA, Lausanne, Switerland, explained how removal of N-acetylglucosamine from tau allows it to hold on to certain sugars. This, in turn, blocks its aggregation into toxic assemblies.

O-GlcNAcase(OGA) 억제제 역시 타우가 독성 집합물로 응집되는 것을 방지하는 것으로 보입니다. 스위스 로잔에 소재한 아세뉴런 SA(Asceneuron SA)의 더크 베허(Dirk Beher)는 타우에서 N-아세틸글루코사민을 제거함으로써 특정 당을 유지하는 방법에 대해 설명했습니다. 이 방법에 따르면 타우가 독성 집합물로 응집되는 것을 차단합니다.

In vivo, chronic treatment of transgenic mice suggests that not only does the therapy prevent tau pathology but also improves motor function.  Initial pharmacokinetic studies suggest that the molecule is a long-acting OGA inhibitor in humans with the potential to target dysfunctional tau pathways. A clinical program to see if this is so is underway.

생체내에서 형질전환 마우스의 만성적인 치료는 이 치료법이 타우의 병리화를 방지할 뿐만 아니라 운동 기능을 개선함을 시사합니다.  초기 약동학 연구는 이 분자가 기능장애성 타우 경로를 표적으로 할 가능성이 있는 사람에서 장기간 작용하는 OGA 억제제임을 뒷받침합니다. 이를 확인하기 위한 임상 프로그램이 진행 중입니다.

Pharmacokinetic studies suggest that OGA inhibitors have the potential to target dysfunctional tau pathways

약동학 연구는 OGA 억제제가 기능장애성 타우 경로를 표적으로 할 가능성이 있음을 시사합니다.

Vaccination for prevention?

예방을 위한 백신 접종?

A placebo-controlled, randomized phase II clinical study to test the safety and efficacy of an active vaccine immunotherapy against pathological tau protein has recently been published.1 Petr Novak, Axon Neuroscience, Bratislava, Slovakia, reported the further findings of this vaccine study. First reports suggested that while the vaccine showed disease-modifying effects on AD patients, these, as yet, hadn’t translated into clinical outcome measures.

병리적인 타우 단백질에 대한 활성백신 면역요법의 안전성과 유효성을 테스트하기 위한 위약 대조, 무작위배정 제2상 임상시험이 최근에 발표되었습니다.¹ 슬로바니아 브라티슬라바에 소재한 엑손 뉴로사이언스(Axon Neuroscience)의 페트르 노박(Petr Novak)은 이 백신 임상시험에 대한 추가 결과를 보고했습니다. 첫 번째 보고서에 따르면 백신이 알츠하이머병 환자에게 질병변경효과를 보여주었지만 아직 임상적인 결과 측정으로 이어지지는 않았습니다.

However, in a subgroup analysis of patients with a confirmed biomarker signature of AD, a treatment benefit was seen. There was a strong decline in core AD biomarkers confirming the effect on the neurodegenerative process in AD and a cognitive effect was noted. The importance of selecting the patients most likely to benefit is clear – as is the potential for the prevention of further disease through a subcutaneously injected vaccine.

그러나 알츠하이머병의 바이오마커 특징이 확인된 환자의 하위그룹 분석에서 치료법의 이점이 나타났습니다. 신경퇴행성 과정에 알츠하이머병이 미치는 영향을 확인하는 핵심 알츠하이머병 바이오마커가 크게 감소했으며, 인지적 효과가 눈에 띄었습니다. 피하주사된 백신을 통해 추가 질병을 예방하는 가능성뿐만 아니라 가장 혜택을 볼 수 있는 환자를 선택하는 것이 분명히 중요합니다.