Links between the circadian rhythm, sleep disorders and depression

일주기 리듬, 수면 장애 및 우울증 사이의 연관성

Light can directly influence neurotransmitter release. For instance, when days are short, in rats, there is increased dopamine signalling in the hypothalamus, which decreases somatostatin neuron function, resulting in decreased corticotropin-releasing factor (CRF) and lower CRF and corticosteroid plasma levels. This is associated with decreased stress behaviour due to a preference for nocturnal living in rats. In light-preferring humans, the opposite occurs during shorter days and there are increased stress behaviours and depression.¹

빛은 신경전달물질 방출에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 랫드의 경우 낮 시간이 짧으면 시상하부에서 도파민 신호전달이 증가하여 소마토스타틴 뉴런 기능이 감소하고, 이로 인해 코르티코트로핀 방출 인자(corticotropin-releasing factor, CRF)가 감소하며, CRF 및 코르티코스테로이드 혈장 수치가 감소합니다. 이는 랫드의 야행성 생활 선호로 인한 스트레스 행동 감소와 관련이 있습니다. 빛을 선호하는 인간의 경우, 낮이 더 짧은 기간 동안 그 반대 현상이 발생하며 스트레스 행동과 우울증이 증가합니다.¹

If the circadian system is disrupted, the immune system response, hypothalamic-pituitary axis and metabolic rhythms can also be disrupted and mood may be affected.² Correspondingly, severity of myriad diseases, including metabolic disorders and neurological and psychiatric conditions, can be affected by circadian disruption.³ There is evidence of genetic vulnerabilities in circadian rhythm associated genes in people with mood disorders leading to a misalignment of circadian rhythms and homeostatic regulators.⁴ Additionally, early life, including pre-natal stress, can result in sleep difficulties and altered circadian regulation that may impact epigenetically to produce a later vulnerability to mood disorders.⁵

일주기 시스템에 장애가 야기되면 면역체계 반응, 시상하부-뇌하수체 축 및 대사 리듬에도 장애가 야기될 수 있고 기분도 영향을 받을 수 있습니다.² 이에 따라, 대사 장애와 신경 및 정신 질환을 포함한 무수한 질병의 중증도가 일주기 장애로 인한 영향을 받을 수 있습니다.³ 기분 장애가 있는 사람들의 일주기 리듬 관련 유전자에 유전적 취약성이 있다는 증거가 있으며, 이는 일주기 리듬과 항상성 조절인자의 불일치를 초래합니다.⁴ 추가적으로, 출생 전기를 포함한 인생 초기의 스트레스는 수면 곤란과 일주기 조절 변화를 초래할 수 있으며, 이는 후성적으로 영향을 미쳐 이후 기분 장애에 대한 취약성을 나타낼 수 있습니다.⁵

Circadian rhythm disruptions can be found in, and drive, mood disorders including depression and bipolar disorder

일주기 리듬 장애는 우울증 및 양극성 장애를 포함한 기분 장애에서 발견되고 이를 유발할 수 있습니다

Usually sleep is regulated by a circadian process and driven by ‘sleep debt’ whereby a person becomes sleepier the longer they stay awake. In mood disorders, there is less build-up of sleepiness and circadian rhythm shifts and disruption.⁶ Sleep disorders are particularly seen in people with depression and portend depressive episodes.⁷ Changes include sleep cycle alterations, fragmented sleep, fewer rapid eye movement (REM) sleep episodes and early morning awakening.⁸

일반적으로 수면은 일주기 과정에 의해 조절되며 사람이 더 오래 각성 상태를 유지할 수록 더 졸리게 되는 '수면 부족(sleep debt)'에 의해 유도됩니다. 기분 장애의 경우 덜 졸리고 일주기 리듬 변화 및 장애가 적습니다.⁶ 수면 장애는 특히 우울증 및 전조 우울 삽화 환자에게서 관찰됩니다.⁷ 변화에는 수면 주기의 변화, 단편적 수면, 급속안구운동(rapid eye movement, REM) 수면 삽화 감소, 적은 수의 빠른 안구 운동(REM) 수면 에피소드, 조조각성을 포함합니다.⁸

In healthy people, the mid-point of sleep should occur 6 hours after dim light melatonin onset. Seasonal affective disorder (SAD) scores increase in people where this mid-point is higher or lower than normal.⁹ There are also increases in the level and amount of time melatonin is released.¹⁰ Similarly, in a study of adolescents and young people with mood disorders, those with depression showed significantly higher levels and sooner onset of melatonin secretion compared to patients with bipolar disorder. Both showed a flattening of the melatonin peak.¹¹

건강한 사람들의 경우, 수면의 중간점은 약광 멜라토닌 발현 후 6시간 후에 발생해야 합니다. 이 중간점이 정상보다 높거나 낮은 사람들의 경우 계절성 정동 장애(Seasonal affective disorder,  SAD) 점수가 증가합니다.⁹ 멜라토닌 수치 및 그 분비 시간 역시 증가합니다.¹⁰ 마찬가지로 기분 장애가 있는 청소년 및 젊은 사람들을 대상으로 한 연구에서도 우울증이 있는 사람들은 양극성 장애 환자와 비교하여 멜라토닌 분비 수준이 유의하게 높고 분비 시작 시간이 더 이른 것으로 나타났습니다. 둘 모두 멜라토닌 피크의 편평화를 보였습니다.¹¹

Additionally correlated with SAD symptom severity are seasonal increases in serotonin transporter levels (leading to less available serotonin).¹² C-reactive protein and neutrophils, markers of inflammation, also rise in winter months, and there is a decrease in lymphocyte levels.¹³ This is important in sleep biology as cytokines contribute to sleep timing.¹⁴ In people with SAD, there is a significant increase in interleukin-1 and tumour necrosis factor-a concentration and macrophage activity and decrease in lymphocyte proliferation.¹⁵

또한 SAD 증상의 중증도는 세로토닌 수송체 수준의 계절성 증가와 상관관계를 갖습니다(이용가능한 세로토닌 감소 초래).¹² 염증 표지자인 C-반응성 단백질 및 호중구는 겨울철에 증가하고 림프구 수치는 감소합니다.¹³ 이는 사이토카인이 수면 시기에 기여하므로, 수면 생물학에서 중요합니다.¹⁴ SAD 환자의 경우, IL-1과 TNF-α 농도 및 대식세포의 활성이 유의하게 증가하고 림프구 증식이 감소합니다.¹⁵

Combined light therapy and sleep deprivation can have rapid antidepressant effects

광선요법과 수면박탈요법의 병용은 신속한 항우울효과를 보일 수 있습니다

Light therapy has been trialled for treating mood disorders with efficacy either alone¹⁶ or in conjunction with antidepressants shown.¹⁷ Such therapy can increase serotonin activity, enhance dopamine release, increase levels of noradrenalin and desensitise glutamate n-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors.¹⁸ Light therapy effects are best, said Prof Benedetti, when it is administered in the morning, 8 hours after the melatonin peak the day before.¹⁹ Estimates of melatonin peak times can be ascertained using the Morningness-Eveningness Questionnaire.²⁰ In people with SAD undergoing light therapy, the above-discussed increases in inflammatory factors, and changes in immune system cells, can be reversed.¹⁵

광선요법을 단독으로¹⁶ 또는 제시된 항우울제와 함께 사용했을 때 기분 장애 치료에 대한 유효성이 시험되었습니다.¹⁷ 이러한 요법은 세로토닌 활성을 증가시키고, 도파민 분비를 향상시키며, 노르아드레날린의 수준을 증가시키고, n-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체를 둔감하게 할 수 있습니다.¹⁸ 광선요법은 전날 멜라토닌이 최고에 달한 후 8시간 시점의 아침에 실시했을 때 그 효과가 가장 좋다고 Benedetti 교수는 말했습니다.¹⁹ 멜라토닌 피크 시간 추정치는 Morningness-Eveningness 설문지를 사용하여 확인할 수 있습니다.²⁰ 광선요법을 받는 SAD 환자에서는 위에 논의된 염증 인자 증가 및 면역 체계 세포 변화가 역전될 수 있습니다.¹⁵

While full sleep or partial sleep deprivation in the first part of the night can drive depression, total sleep deprivation or deprivation in the second part of the night can have antidepressant effects.²¹ Sleep deprivation has also been shown to restore synaptic plasticity deficits²² and rebuild white matter microstructure connectivity.²³ Combining light and sleep deprivation therapy, Prof Benedetti discussed a protocol whereby patients receiving lithium remain awake for three sets of 36 hour periods over a week, with light therapy in the morning on days where night-time sleep is allowed. This leads to an immediate drop in depression scores that continues throughout the week. In a study of this regimen, there was a 70% response rate and while 21% of these patients relapsed, overall remission was shown in 55% of patients.²⁴

야간의 첫 번째 부분에서 완전한 수면 또는 부분적 수면 박탈은 우울증을 유발할 수 있지만, 전체 수면 박탈 또는 야간의 두 번째 부분에 대한 박탈은 항우울 효과를 가질 수 있습니다.²¹ 또한 수면 박탈은 시냅스 가소성 결함을 복구하고²²백질 미세구조 연결성을 재구축하는 것으로 나타났습니다.²³Benedetti 교수는 리튬을 투여받는 환자들을 한 주 동안 36시간씩 3 세트 동안 각성 상태를 유지하고 야간 수면이 허용되는 날 아침에 광선요법을 시행하는 시험계획에 대해 논의했습니다. 이를 통해 우울증 점수가 즉시 하락되었고 한 주 내내 지속되었습니다. 이 요법에 대한 연구에서 반응률은 70%였고 이 환자들의 21%에서 재발이 발생한 반면, 55%의 환자들에서는 전체 관해가 나타났습니다.²⁴

Links between insomnia and anxiety

불면증과 불안 간의 연관성

Insomnia can be a stress-related disorder with contributing psychological and biological factors.²⁵ It can both drive and be driven by emotional and cognitive arousal, leading to dysfunctional cognitions (such as rumination and worry), maladaptive habits (such as daytime napping and an irregular sleep schedule) and consequences of these factors, including fatigue, social discomfort, mood disturbances and performance impairments. These domains also interact with and trigger each other to exacerbate insomnia even more.²⁶

불면증은 심리적, 생물학적 요인에 기여하는 스트레스와 관련된 장애일 수 있습니다.²⁵ 이는 정서적, 인지적 각성에 의해 유도될 수 있으며, 인지 기능장애(반추 및 걱정 등), 부적응 습관(낮잠 및 불규칙한 수면 일정 등), 그리고 피로, 사회적 불편, 기분 장애 및 수행 장애를 포함한 이러한 요인들의 결과로 이어질 수 있습니다. 이러한 영역들은 서로 상호작용하여 불면증을 악화시킵니다.²⁶

Insomnia is also associated with accumulation of waste products in the brain that are usually disposed of during sleep, increased neuroinflammation and a reduction in connectivity between the amygdala and medial prefrontal cortex (PFC), brain areas associated with stress and emotional regulation.²⁷ There is also reduced activation of the PFC and head of caudate, accompanied by overactivation of the arousal system.²⁸ Another finding in people with insomnia is problems with REM sleep similar to that seen in depression. Here, emotion processing is disrupted with corresponding continued amygdala activation.²⁹

불면증은 또한 수면 중에 주로 폐기되는 노폐물의 뇌 내 축적, 신경염증의 증가, 편도와 내측 전전두 피질(medial prefrontal cortex, PFC) 간의 연결 감소, 스트레스 및 감정 조절과 관련된 뇌 영역과 관련이 있습니다.²⁷ 또한 각성 시스템의 과활성화를 동반하여 PFC와 미상두(head of caudate)의 활성화가 감소합니다.²⁸ 불면증 환자에서의 또 다른 소견은 우울증에서 관찰되는 것과 유사한 REM 수면 문제입니다. 이때 해당 편도의 지속적 활성화로 인해 감정 처리가 중단됩니다.²⁹

Hyperarousal in insomnia may interact with hyperarousal in anxiety disorders

불면증에서의 과다각성은 불안 장애에서의 과다각성과 상호작용할 수 있습니다

In anxiety disorders, there is also hyperactivation of the brain’s stress system, involving the medial PFC, hippocampus and amygdala³⁰ as well as inflammatory activation.³¹ As insomnia may have a role in anxiety disorders, it’s important, said Dr Palagini, to assess the potential clinical and neurobiological links between the two. One meta-analysis showed that insomnia conveys a 2−3 fold risk for development of an anxiety disorders.³² Insomnia is itself exacerbated by aspects of anxiety such as worry, perceived stress, negative thinking and rumination and may in turn fuel these factors.³³ Clinically, insomnia may also drive hypervigilance and cognitive overstimulation, again leading to development and exacerbation of anxiety disorders.³⁴ In a study carried out by Dr Palagini, she found a link between low resilience, emotional dysregulation and pre-sleep cognitive hyperarousal.⁵ There is also evidence that the neuroinflammation linked to insomnia may add to anxiety-related factors such as brain plasticity.³⁴ These findings are not surprising as there is overlap in the brain of regions involved in both anxiety and insomnia, such as the PFC, anterior cingulate cortex and amygdala.^35,36

불안장애에서는 염증성 활성화³¹뿐만 아니라 내측 PFC, 해마, 편도³⁰를 포함한 뇌의 스트레스 시스템이 과도하게 활성화됩니다. 불면증이 불안 장애에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이 둘 간의 잠재적인 임상적, 신경생물학적 연관성을 평가하는 것이 중요하다고 Palagini 박사는 말했습니다. 1건의 메타 분석에서 불면증은 불안 장애 발생 위험을 2~3배 높일 수 있는 것으로 나타났습니다.³² 불면증은 그 자체로 걱정, 지각된 스트레스, 부정적 생각, 반추와 같은 불안의 측면들에 의해 악화되고 반대로 이러한 요인들을 악화시킬 수도 있습니다.³³ 임상적으로, 불면증은 또한 과도한 경계심과 인지 자극을 유발할 수 있으며, 이는 다시 불안 장애의 발생과 악화로 이어집니다.³⁴Dr Palagini가 수행한 연구에서, 낮은 회복력, 감정 조절장애, 수면 전 인지 회복력, 정서적 조절 장애, 그리고 수면 전 인지적 과다각성 간의 연관성이 확인되었습니다.⁵ 불면증과 연관된 신경염증이 뇌의 가소성과 같은 불안 관련 요인들을 추가할 수 있다는 증거도 있습니다.³⁴ PFC, 전대상피질 및 편도와 같이 불안 및 불면증에 모두 관련된 뇌 영역이 중복된다는 점을 고려했을 때, 이러한 결과가 놀라운 것은 아닙니다.^35,36

Cognitive behaviour therapy can help improve insomnia and anxiety disorders

인지 행동 치료는 불면증 및 불안 장애를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다

Orexin neurons, located in the lateral hypothalamus, are responsible for the ‘flip’ from wakefulness to sleepiness and ‘flop’ back. They normally receive excitatory inputs and project to ventral tegmental area dopaminergic neurons and locus coeruleus noradrenergic neurons. This can be increased during times of stress and anxiety. Thus, proposed Dr Palagini, there may be a role for orexin in insomnia.³⁷

외측 시상하부에 위치한 Orexin 뉴런은 각성에서 수면으로, 다시 수면에서 각성으로 돌아가는 작용을 담당합니다. 이들은 보통 흥분성 입력 신호를 받아 복측 피개 영역 도파민성 뉴런과 청반(locus coeruleus) 노르아드레날린 뉴런으로 투영되며, 스트레스 및 불안 시기에 증가할 수 있습니다. 따라서 Palagini 박사는 불면증에서 orexin이 어떤 역할을 할 수 있다고 제안했습니다.³⁷