[ECNP] 정신병적 장애에 대한 새로운 연구결과

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At ECNP 2017, we were kept up-to-date with exciting research in psychotic disorders from the past year.
ECNP 2017에서는 지난 한 해 동안 정신병적 장애에 대한 흥미진진한 연구결과가 소개되었습니다.

Prof Pascal Steullet, a neurobiologist in the Research Unit on Schizophrenia at the Center of Psychiatric Neuroscience, Switzerland, chose a selection of ground-breaking research articles from the past year to share with us at ECNP 2017.
스위스 정신신경과학센터(Center of Psychiatric Neuroscience) 조현병 연구부서(Research Unit on Schizophrenia)의 신경생물학자인 파스칼 스튤렛(Pascal Steullet) 교수는 작년에 발표된 획기적인 연구결과들을 선정했습니다.

 

Oxidative stress and parvalbumin interneuron impairment
산화스트레스 및 파브알부민 사이신경세포 손상(parvalbumin interneuron impairment)

Steullet et al propose that parvalbumin interneuron impairment caused by oxidative stress may be a common mechanism in models of schizophrenia.1
스튤렛(Steullet)과 연구팀은 산화 스트레스에 의한 파브알부민 사이신경세포 손상(parvalbumin interneuron impairment)이 조현병에서 공통적으로 나타난다고 설명합니다.1

Parvalbumin interneuron impairment caused by oxidative stress may be a common mechanism in models of schizophrenia
산화 스트레스에 의한 파브알부민 사이신경세포 손상(parvalbumin interneuron impairment)이 조현병에서 공통적으로 나타납니다.

Parvalbumin interneurons co-ordinate the proper excitatory/inhibitory balance and high-frequency neuronal synchronization. They are crucial for maintaining sensory perception, working memory, attention and learning, as well as social behavior. In many animal models relevant to schizophrenia there is reduced parvalbumin expression or a reduced number of parvalbumin interneurons. But how can animal models with such diverse genetic (i.e. DISC1, DTNB1, ERBB4, NRG1, SHANK3 and CNTAP2) and environmental risk factors (i.e. prenatal maternal stress, immune challenge, hypoxia, early-life iron deficiency, maternal separation and social isolation) all display parvalbumin interneurons alterations? Could there be a common mechanism?
파브알부민 사이신경세포(parvalbumin interneuron)는 흥분과 억제의 균형을 유지하고 높은 빈도의 신경전달간 동기화를 조정해줍니다. 이들은 감각 지각력, 기억력, 주의력, 학습능력, 사회적 행동에 있어 중요한 역할을 수행하며 다수의 동물 시험에서 조현병으로 인해 파브알부민(parvalbumin)의 발현이나 파브알부민 사이신경세포(parvalbumin interneuron)가 감소하는 현상이 확인되었습니다. 그렇다면 어떻게 다양한 유전자(DISC1, DTNB1, ERBB4, NRG1, SHANK3, CNTAP2)와 환경 위험 요소(산전 모성 스트레스, 면역력 장애, 저산소증, 어린 시절(early life) 철분 결핍, 모성 분리, 사회적 격리)에서 파브알부민 사이신경세포(parvalbumin interneuron)의 변화가 확인될까요? 여기에 공통적인 기전이 있을까요?

It is known that parvalbumin interneurons are susceptible to oxidative stress, and that oxidative stress is reported in patients with schizophrenia. The authors evaluated oxidative stress as a common pathological mechanism leading to parvalbumin interneuron impairment in schizophrenia.
파브알부민 사이신경세포(parvalbumin interneuron)는 산화 스트레스에 민감하며, 조현병 환자에게서 이러한 산화 스트레스가 나타나는 것이 알려져 있습니다. 연구팀은 조현병에서 파브알부민 사이신경세포 손상(parvalbumin interneuron impairment)을 유발하는 공통적인 병리 기전으로 산화 스트레스를 꼽고 있습니다.

They used a diverse series of animal models carrying genetic and/or environmental risks relevant to schizophrenia. Eleven of the 14 models presented a reduced number of parvalbumin-immunoreactive cells, all of which displayed oxidative stress. The more pronounced the oxidative stress, the stronger the parvalbumin deficit.
그들은 조현병의 유전적 또는 환경적 위험성을 가진 다양한 동물 모델을 시험에 사용했습니다. 14가지 중 11가지 모델에서 파브알부민(parvalbumin)-면역반응성 세포가 감소된 것이 확인되었으며, 모두 산화 스트레스가 나타났습니다. 산화 스트레스가 두드러지게 나타날수록 파브알부민(parvalbumin) 결핍이 심하게 나타났습니다.

They concluded that redox dysregulation/oxydative stress is a common mechanism affecting prefrontal parvalbumin interneurons during postnatal maturation in a diverse number of animal models relevant to schizophrenia. Antioxidant treatments might be beneficial to improve cognitive processing and general functioning of patients.
연구팀은 다양한 조현병 동물 모델에서 산화 환원 조절 기능 저하(redox dysregulation)/산화 스트레스가 출생 후 성숙 과정에서 전두엽의 파브알부민 사이신경세포(parvalbumin interneuron)에 영향을 주는 공통적인 기전이라고 결론 지었습니다. 항산화 치료는 인지 처리기능과 환자의 전반적인 기능 향상에 도움이 될 수 있습니다.

 

HDAC1 and early life stress
HDAC1 및 어린 시절(Early life) 스트레스

Bahari-Javan et al investigated the role of histone-deacetylase 1 (HDAC1) in the pathogenesis of schizophrenia. They demonstrated that early life stress may be linked to schizophrenia-like phenotypes via HDAC1.2
바하리-자반(Bahari-Javan)과 연구팀은 조현병의 발병에 있어서 히스톤 탈아세틸효소1(HDAC1)의 역할에 대해 연구하였고 어린 시절(Early life) 스트레스가 HDAC1를 통해 조현병과 유사한 표현형 발현으로 연결될 수 있다는 것을 입증했습니다.2

Early life stress may be linked to schizophrenia-like phenotypes via HDAC1
어린 시절(Early life) 스트레스가 HDAC1를 통해 조현병과 유사한 표현형 발현으로 연결될 수 있습니다.

HDAC enzymes modify histones and thereby reduce gene expression. Hdac1 levels are elevated in the prefrontal cortex and hippocampus of patients with schizophrenia.
HDAC 효소는 히스톤을 변형시켜 유전자 발현을 감소시킵니다. 조현병 환자의 전두엽 피질과 해마에서 Hdac1 수치는 증가합니다.

The authors reported higher levels of Hdac1 in the brains of mice exposed to early life stress (early maternal separation) compared to controls. Elevated Hdac1 in the blood was associated with early life stress in both mice and patients with schizophrenia. Gene expression was also impacted - parvalbumin expression was reduced in both mice and patients with schizophrenia exposed to early life stress.
연구팀은 어린 시절(Early life) 스트레스(조기 모성 분리)에 노출된 쥐의 뇌에서 Hdac1 수치가 대조군 보다 높게 나타났다고 설명합니다. 혈액 내 Hdac1 수치의 상승은 어린 시절(Early life) 스트레스에 노출된 쥐와 조현병 환자 모두에게서 나타났습니다. 유전자 발현도 마찬가지였습니다. 어린 시절(Early life) 스트레스에 노출된 조현병 환자와 쥐에서 파브알부민(parvalbumin) 발현이 감소했습니다.

Mice exposed to early life stress showed behavioural impairments. Novel object recognition and prepulse inhibition were lower than controls. These impairments were abolished by a specific Hdac1 inhibitor (MS-275).
어린 시절(Early life) 스트레스에 노출된 쥐는 행동 장애를 보였습니다. 새로운 물체에 대한 인지 및 전파동억제(prepulse inhibition, PPI)는 대조군 보다 낮았으며 이러한 장애는 특정 Hdac1 억제제(MS-275)에 의해 제거되었습니다.

They concluded that early life stress increases Hdac1 in the brain and affects cognitive function and sensory-motor gating. Elevated Hdac1 in the blood in patients with schizophrenia with early life stress, compared with patients without this stress, suggests that this could be a useful strategy to identify patients who may benefit from treatment with HDAC inhibitors.
그들은 어린 시절(Early life) 스트레스가 뇌의 Hdac1을 증가시키고 인지 능력과 감각-운동 처리(주: 자극의 정도에 따라 적당한 정도의 반응이 나타나야 함)에 영향을 미친다고 결론 내렸습니다. 스트레스가 없는 환자에 비해 어린 시절(Early life) 스트레스를 경험한 조현병 환자의 혈액에서는 Hdac1 이 상승하는데 이는 HDAC 억제제 치료 효과를 입증하는데 유용할 것입니다.

 

The role of glial dysfunction
신경교 장애(glial dysfunction)의 역할

Windrem et al have recently published data suggesting that impaired glial maturation may contribute to the development of schizophrenia.3
윈드렘(Windrem)과 연구팀은 최근 신경교 성장발달 장애가 조현병 발병의 원인이 될 수 있다고 발표했습니다.3

Impaired glial maturation may contribute to the development of schizophrenia
신경교 성장발달 장애가 조현병 발병의 원인이 될 수 있습니다.

From pathological and neuroimaging studies we know that schizophrenia is associated with deficiencies in oligodendroglial density and myelin structure. Windrem et al have looked into whether intrinsic glial dysfunction contributes to the pathogenesis of schizophrenia.
병리학적 신경 영상학 연구에서 우리는 조현병이 희돌기교세포(oligodendroglial)의 밀도와 마이엘린(myelin) 구조의 결핍과 관련이 있음이 나타났습니다. 연구팀은 내인성 신경교 장애가 조현병 발병을 유발하는지 연구했습니다.

Using induced pluripotent stem cells from patients with childhood-onset schizophrenia, they generated glial progenitor cells (GPCs). GPCs from patients with schizophrenia showed different gene expression compared to controls. They saw reduced expression of genes associated with glia differentiation and development, myelination, synapses and extracellular matrix and ion channels.
연구팀은 소아기 발병 조현병 환자에게서 얻은 유도만능줄기세포 신경교전구세포(generated glial progenitor cells)를 생성시켰습니다. 조현병 환자의 GPC는 대조군과 비교하여 다른 유전자 발현을 보였고 신경교 분화, 발달, 수초형성, 시냅스, 세포 외 기질과 이온 채널과 관련된 유전자 발현 감소가 나타났습니다.

Human GPCs were injected into myelin-deficient shiverer mice to establish humanised glial chimeric mice. Compared to controls, GPCs from patients with schizophrenia showed significantly reduced colonisation of white matter, oligodendrocyte differentiation and myelinogenesis.
인간의 GPC를 마이엘린 결핍 시이버 생쥐(myelin-deficient shiverer mice)에 주입하여 인간화된 신경교 키메라 생쥐(humanised glial chimeric mice)를 만들었습니다. 대조군과 비교하여 조현병 환자의 GPC는 백질의 콜로니제이션(colonisation of white matter), 희소 돌기 아교 세포 분화(oligodendrocyte differentiation) 및 수초 형성의 감소되는 것이 확인되었습니다.

When injected into mice with normal myelin, GPCs from patients with schizophrenia displayed deficient astrocyte maturation.
정상적인 마이엘린(myelin)을 가진 쥐에 주입했을 때 조현병 환자의 GPC는 성상 세포의 성장발달 결핍이 나타났습니다.

Changes in behaviour were seen too. Myelin wild-type mice implanted with GPCs from patients with schizophrenia displayed impaired prepulse inhibition and novel objection recognition, as well as increased anxiety, antisocial behaviour and disturbed sleep.
행동 변화도 나타났습니다. 조현병 환자의 GPC를 이식한 마이엘린(myelin) 야생형 생쥐는 증가, 수면 장애, 전파동억제(prepulse inhibition, PPI), 새로운 물체 인지 능력의 감소를 보였습니다.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.
참고문헌
  1. Steullet PCabungcal JHCoyle JDidriksen MGill KGrace AA, et al. Oxidative stress-driven parvalbumin interneuron impairment as a common mechanism in models of schizophrenia. Mol Psychiatry. 2017 Jul;22(7):936-943.
  2. Bahari-Javan S, Varbanov H, Halder R, Benito E, Kaurani L, Burkhardt S et al. HDAC1 links early life stress to schizophrenia-like phenotypes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(23):E4686-E4694.
  3. Windrem MSOsipovitch MLiu ZBates JChandler-Militello DZou L et al. Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia. Cell Stem Cell. 2017;21(2):195-208.
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