기분 장애 약물 치료의 최신지견; Mixed feature에 관하여

MFS (Mixed Features Specifier)의 정의

DSM-5의 진단기준에 따르면 MFS는 1) MDE (Major Depressive Episode) 기간 동안 YMARS (Young Mania Rating Scale) item 중 3개 이상에서 1점 이상이거나, 2) 반대로 hypo / manic episode 동안 MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) or HAMD-17 (Hamilton Depression Rating Scale) 에서 item 중 3개 이상에서 1점 이상인 것으로 정의됩니다 (1).

다시 말하면 MFS는 우울 삽화 기간 중 조증 증상이 보이거나, 조증 기간 중 우울증의 특징을 보이는, 두 가지 상반된 상태의 증상이 동시에 혼합되어 나타나는 상태라 할 수 있습니다.

 

MFS (Mixed Features Specifier)의 유병률 및 중요성

Major Depressive Disorder(MDD, n=506) 및 Bipolar Disorder (BD-I: n=216, BD-II: n=130)에서의 MDE 증상을 분석한 결과, MDD 중 26.0%, BD-Ⅰ 중 34.0%, BD-Ⅱ 중 33.8%에서 MDE 보다는 MFS의 기준에 부합되는 것으로 보고되었습니다 (1). 한국인을 대상으로 한 연구에서는 한국인 양극성 장애 환자 중 약 20%가 MFS를 경험하는 것으로 나타났습니다 (2).

이러한 MFS가 동반된 기분장애의 경우, 그렇지 않은 경우에 비해 질환의 중증도가 전반적으로 심각하다는 사실이 다양한 scale 측정 결과에 의해 확인되었으며 (1), MFS가 있을 경우, 일생 중 기분장애 상태 (depression or hypomania/mania)에 있는 시간의 비율이 증가되는 것으로 확인되었습니다 (3). 특히, Seo et al.은 2016년에 발표한 연구에서 양극성 장애 환자의 특징들이 자살률에 미치는 영향을 분석하였는데, MFS의 odd ratio는 3.39 (1.57~7.34)로 평가된 특징들 가장 큰 영향을 미쳤으며, 유일하게 통계적인 유의성이 입증된 원인 요소로 평가되었습니다 (4). 따라서 MFS의 진단과 적절한 치료는 기분장애 환자의 치료에 있어서 매우 중요한 요소 중 하나라 할 수 있을 것입니다.

MFS를 동반한 MDD 환자는 manic symptom을 일부 가지고 있기 때문에 항우울제 등을 사용한 적극적인 치료가 꺼려지는 경우가 있습니다. 그러나 51개의 임상연구에 대한 메타분석 연구결과가 2013년에 발표되었는데 이에 따르면, 전반적인 mood switching 비율은 8.18%, 1년당 3.42%로 보고되었습니다. 또한 평균 4.6년의 관찰 기간 동안, 대부분의 mood switching은 항우울제 치료 초기 2년 동안에 발생하였으며, 그 이후에는 거의 나타나지 않았습니다 (5).   

 

MFS (Mixed Features Specifier)의 진단

MFS의 진단을 위해서는 환자들에게 질문하는게 중요합니다. 주요 상태와는 상반되는 증상이 있는지 환자에게 문진해야 하며, 만약 그러한 부분이 있다면 “hidden” symptoms를 찾아내기 위한 신중한 검사가 진행되어야 합니다. Hypomania checklist (HCL)-32, Mood disorder questionnaire (MDQ), Altman mania rating scale, Semi-structured interview including MINI/ SCID과 같은 검사법들이 유용한 screening tool로 알려져 있습니다.

또한 환자들의 가족력과 comorbidities가 있는지를 확인하는 것도 중요합니다. 양극성 장애와 더불어 migraine, anxiety disorder, substance abuse, obesity, binge eating, ADHD 등의 comorbidities가 동반 여부 확인이 중요합니다 (6).

현재까지 DSM-5의 MFS 치료에 대해서는 임상 연구가 충분치 않으며, 대부분의 연구는 DSM-Ⅳ의 mixed episode를 대상으로 하고 있기 때문에, 현재까지는 MFS의 약물 치료에 대해서는 매우 제한적인 정보만이 알려져 있습니다.

 

MDE with mixed feature의 치료

MFS를 동반한 우울증에 대해 현재까지 FDA의 승인을 받은 약물은 없습니다. MFS에 대해 항우울제는 임상적 효능이 충분히 입증되지 않았으며, mood destabilizing의 우려가 존재하므로, 단독 치료가 권장되지 않습니다. MFS에 항우울제를 사용할 경우 응급상황의 발생이나, mania 증상의 악화, 자살 등에 주의해야 합니다. SNRI, TCA 보다는 SSRI나 bupropion이 효과적인 것으로 알려져 있습니다.

기분안정제 (mood stabilizer) 역시 MFS에 허가된 약물은 없습니다. 항정신병 약물 중에서는 Atypical Anti-Psychotics (AAPs)만이 MFS에 대한 연구 결과가 있습니다. 한국에서 허가된 AAPs 중 MDE with mixed feature에 대한 연구는 ziprasidone에 대한 임상이 유일합니다 (7).  

2017년 Stahl et al.은 major depressive episode with mixed feature에 대한 치료 알고리즘을 발표하였습니다. 이에 따르면 항우울제를 처방 받고 있지 않은 환자에게는 AAPs를 우선적으로 사용하고, 효과적이지 않을 경우 다른 AAPs로의 교체 또는 mood stabilizer(기분안정제)로의 switch 및 add-on을 고려합니다. 여기서도 환자의 반응이 충분치 않을 경우 항우울제를 추가하는 것을 고려합니다 (8).

 

Manic mixed feature의 치료

Depressive mixed feature에 비해서 manic mixed feature의 치료에 대해서는 상대적으로 다수의 임상 결과들이 보고되었습니다. Olanzapine, aripiprazole, quetiapine, paliperidone 등이 유효한 것으로 보고되었는데, hypomanic mixed episode에 대한 효과 및 add-on therapy로서의 효과 등은 각 약물마다 상이한 것으로 보입니다.

2018년에 발표된 The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) 자료에 manic mixed episode 증상의 치료와 예방에 대한 가이드라인이 제시되어 있습니다. 해당 가이드라인에서는 과학적인 근거의 견고함을 기준으로 각 약물의 효과를 A~F 단계로 나누었고, 권고 수준 (recommendation grade, RG)을 제시하였습니다. manic mixed status에서는 olanzapine 단독 요법 및 olanzapine+valproate이 RG 2(A 단계의 근거 수준 및 moderate risk-benefit ratio)로 권고되었습니다 (9).

 

요약

MFS를 동반하는 우울증이나 양극성 장애는 전체 기분장애 환자 중 적지 않은 비율을 차지하며, MFS가 없는 환자의 치료와는 차별화된 접근의 치료가 필요합니다.

기분장애에 ‘MFS가 동반되었느냐, 아니냐’를 이분법적으로 도식화할 수는 없겠으나, 기분장애 치료를 위한 약물 선택에 있어서 MFS의 양상 및 정도가 고려되어야 합니다.

Depressive mixed feature에 항우울제 사용은 신중해야 하며, AAPs의 사용을 고려할 수 있으나, 모든 AAPs가 유효한 것은 아닙니다.

MFS에 대한 개념이 변화하고 있으며, 현재까지 우리가 가진 MFS 치료에 대한 임상적 근거가 충분하지 않습니다.

본 자료는 대한신경정신의학회 춘계학술대회에서 백지현 교수가 발표한 내용을 한국룬드벡이 정리한 것이며, 한국룬드벡의 의견과 다를 수 있습니다.
참고문헌
 

1. “The prevalence and illness characteristics of DSM-5-defined "mixed feature specifier" in adults with major depressive disorder and bipolar disorder: Results from the International Mood Disorders Collaborative Project. ”McIntyre RSJK, Cha DS, Woldeyohannes HO, Dale RS, Alsuwaidan MT, Gallaugher LA, Mansur RB, Muzina DJ, Carvalho A, Kennedy SH.Soczynska. 2015 Feb 1;172:259-64. J Affect Disord.

2. “Prevalence rates and clinical implications of bipolar disorder "with mixed features" as defined by DSM-5. ”Shim IHYS, Bahk WM.Woo. 2015 Mar 1;173:120-5. . J Affect Disord.

3. “Mixed Depression in Bipolar Disorder: Prevalence Rate and Clinical Correlates During Naturalistic Follow-Up in the Stanley Bipolar Network. ”Miller ST, Mintz J, Hellemann G, Frye MA, McElroy SL, Nolen WA, Kupka R, Leverich GS, Grunze H, Altshuler LL, Keck PE Jr, Post RMSuppes. 2016 Oct 1;173(10):1015-1023. Am J Psychiatry. .

4. “Factors related to suicidal behavior in patients with bipolar disorder: the effect of mixed features on suicidality. ”Seo HJHR, Jun TY, Woo YS, Bahk WM.Wang. 2016 Mar-Apr;39:91-6. Gen Hosp Psychiatry.

5. “Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder: a review. ”Baldessarini RJGL, Offidani E, Vázquez GH, Marangoni C, Serra G, Tondo L.Faedda. 2013 May 15;148(1):129-35. J Affect Disord. .

6. “Diagnosing and Treating Patients With Mixed Features. ”Jain RV, McIntyre RS.Maletic. 2017 Sep/Oct;78(8):1091-1102. . J Clin Psychiatry. .

7. “A 6 week randomized double-blind placebo-controlled trial of ziprasidone for the acute depressive mixed state. ”Patkar AW, Pae CU, Vöhringer PA, Ziffra M, Pirok E, Mulligan M, Filkowski MM, Whitham EA, Holtzman NS, Thommi SB, Logvinenko T, Loebel A, Masand P, Ghaemi SN.Gilmer. 2012;7(4):e34757. PLoS One. .

8. “Guidelines for the recognition and management of mixed depression. ”Stahl SMDA, Faedda G, Fava M, Goldberg JF, Keck PE, Lee Y, Malhi G, Marangoni C, McElroy SL, Ostacher M, Rosenblat JD, Solé E, Suppes T, Takeshima M, Thase ME, Vieta E, Young A, Zimmerman M, McIntyre RS.Morrissette. 2017 Apr;22(2):203-219. CNS Spectr.

9. “The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2009 on the treatment of acute mania. ”Grunze HE, Goodwin GM, Bowden C, Licht RW, Moller HJ, Kasper S.Vieta. 2009;10(2):85-116. World J Biol Psychiatry.

 

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